慢性乙型肝炎(Chronic hepatitis B，CHB)是一种严重危害人们生命健康的疾病。抗病毒治疗是影响疾病预后的关键，目前治疗目标是最大限度抑制病毒复制，减轻肝细胞炎性坏死和肝纤维化，延缓和减少肝功能衰竭、肝硬化失代偿、肝癌以及其他并发症的发生，从而改善生活质量和延长生存时间；对于部分患者应尽可能追求"临床治愈"。但大多数CHB患者无法达到停药标准，实现"临床治愈"。本文就目前CHB治疗中的难点及热点问题进行综述。
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慢性乙型肝炎(Chronic hepatitis B，CHB)是由乙型肝炎病毒(Hepatitis B virus，HBV)感染引起的慢性传染病，是一个全球性的卫生问题。2018年，Lancet子刊发布的2016年全球HBV感染流行模型显示：2016年中国HBsAg流行率为6.1%，按照中国总人口14亿估算，中国HBsAg阳性人数达8 600万，诊断的人数仅1 605万(占19%)，需要治疗的人数达3 231.5万，而接受治疗的患者仅350万(4.1%)[1]。中国仍有大量乙型肝炎患者未得到诊断和治疗。抗病毒治疗仍是CHB治疗的关键。目前抗病毒药物主要有核苷(酸)类似物(Nucleotide analogues，NAs)和干扰素(Interferon，IFN)，截止到2016年中国乙型肝炎随访与临床科研平台纳入的接受抗病毒治疗的患者中，使用NAs的患者达88%，10%患者接受IFN治疗，2%患者接受NAs联合IFN治疗。根据《慢性乙型肝炎防治指南(2015年更新版)》(以下简称"中国指南")[2]，目前最接近彻底治愈的可及治疗终点是HBsAg的消失伴或不伴HBsAb的出现，但现行的抗病毒治疗药物仅能使很少一部分患者达到功能性临床治愈，大多数患者需长期甚至终生用药，CHB治疗仍面临很多困境。
亚太肝病学会(APASL)[3]、欧洲肝病学会(EASL)[4]、美国肝病协会(AASLD)[5]以及中国指南[2]关于乙型肝炎抗病毒治疗的共识均认为，抗病毒治疗首选强效、低耐药的NAs药物：恩替卡韦(ETV)、替诺福韦(TDF)和聚乙二醇干扰素(PegIFN)。
NAs因抗病毒作用强、口服方便、不良反应小、价格相对易接受等优点在临床上应用更多。NAs治疗的缺点是停药难，需长期用药，治疗过程中要注意监测耐药的发生，一旦发生耐药及时换用或联用耐药率低或其他与之没有交叉耐药位点的NAs[2]。治疗CHB的新药富马酸丙酚替诺福韦(TAF)，2016年11月被美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市，2018年12月在中国上市，其在TDF 1/10剂量时，便具有相当的抗病毒疗效，药物暴露浓度低，具有更好的安全性，可有效改善骨骼安全系数，降低骨质疏松症风险，且对肾脏的危害更小[6]，但TAF目前市场价格偏高，多数乙型肝炎患者无经济能力负担。
IFN因其具有抗病毒及免疫调节的双重作用且疗程有限，越来越受到临床重视，《聚乙二醇干扰素α治疗慢性乙型肝炎专家共识》[7]指出患者基线的丙氨酸转氨酶(ALT)、HBV DNA、HBsAg、HBeAg水平和治疗过程中病毒学应答状况可预测停药后的应答状况，建议在NAs治疗过程中通过联合、序贯或短期联合后序贯IFN治疗的方案使更多患者实现"临床治愈"。
随着对HBV复制过程以及病毒与宿主之间特异性相互作用了解的不断深入，针对HBV复制各个环节的治疗药物也在不断研发。主要有两大类：直接抗病毒药物和作用于宿主免疫系统的药物。直接抗病毒药物主要包括入胞抑制剂、RNA沉默、核心变构调节剂(CpAM)或衣壳抑制剂、HBsAg释放抑制剂等[8]。入胞抑制剂Myrcludex -B是一种来源于HBV大包膜蛋白前S1结构域的合成脂肽，能结合肝细胞膜上的HBV受体钠离子-牛磺胆酸共转运多肽并使其失活，从而阻断HBV进入宿主肝细胞。2018年AASLD大会上德国MYR Pharma公司报告的Ⅱb期研究显示，PegIFN α-2a联合Myrcludex B治疗HBV和丁型肝炎病毒(Hepatitis B virus，HDV)共感染患者的安全性良好，且能有效降低HBsAg水平[9]。小RNA干扰和反义RNA是通过抑制病毒蛋白表达来发挥抗病毒作用的RNA沉默，其代表药物ARO-HBV由美国Arrowhead公司研发，2018年AASLD大会上该公司公布了其I期临床研究，结果显示该药总体耐受性好，与NAs联用可降低HBsAg水平[9]。由中国东阳光药业自主研发的CpAM类药物甲磺酸莫非赛定(GLS4)也进入了Ⅱ期临床试验阶段，其Ⅱa期研究结果表明GLS4治疗CHB患者，可使HBV DNA迅速降低，HBsAg、HBcrAg和HBV RNA水平也有一定程度下降，且耐受性良好，未发现剂量限制性毒性反应[9]。HBsAg释放抑制剂是通过干扰HBsAg的产生实现抗病毒目的，代表药物有REP2139和REP2165，二者均为加拿大公司Replicor研发，Ⅱ期临床研究结果显示：REP2139或REP2165联用TDF和IFN治疗，可有效降低CHB患者的HBsAg水平，且可使部分患者达到功能性临床治愈[9]。
另一大类作用于宿主免疫系统的药物包括固有免疫调节剂和治疗性疫苗。正在研发的固有免疫调节剂，如Toll样受体(TLR)激动剂GS9688，是美国Gilead公司研发的一种选择性小分子TLR8激动剂，已进入Ⅱ期临床试验。治疗性疫苗如TG1050，是一种有代表性的腺病毒疫苗，此外还有AIC 649、INO-1800、HB-110、HepTcell等也已进入临床研究阶段[8]。
宿主免疫功能缺陷及低下是CHB患者病情迁延的主要宿主因素[10]，儿童由于机体自身的免疫系统尚未完全建立，因此是HBV感染的高危人群，大多发生于围产期感染，且感染年龄越小，肝脏慢性化程度及疾病的发展越严重，针对儿童的治疗选择合适的治疗时期非常重要。目前美国FDA批准用于治疗儿童CHB患者的药物包括普通IFN(2～17岁)、拉米夫定(LAM)(2～17岁)、阿德福韦酯(ADF)(12～17岁)、ETV(2～17岁)和TDF(12～17岁)[2]。虽然NAs总体治疗效果及安全性较好，但长期治疗不能完全避免一些不良反应的发生，如低磷性骨病、肾功能不全等，用药过程中应严密监测相关指标。由于儿童用药时间早，NAs长期服用易发生耐药，需严密监测患者血清病毒学相关指标，预防耐药的发生，发生耐药后积极寻找补救方案。
对儿童期应用IFN的研究发现，HBeAg阳性的CHB儿童患者在7岁前接受IFN治疗能获得较高的HBsAg清除率[11]。IFN不能用于1岁以下的儿童。儿童应用IFN的剂量可通过体表面积来计算[2]。
育龄期CHB患者，尤其是女性患者，由于担心母婴传播而不敢生育，正在接受抗病毒治疗的女性患者，意外怀孕因顾虑抗病毒药物对胎儿的影响，可能会中断药物治疗或终止妊娠。目前的NAs类抗病毒药物中，TDF及LdT属于妊娠B类药物，美国国立卫生研究院(NIH)根据药物上市后的安全性证据，于2007年将LAM升级为妊娠B类药物[6]。
中国指南推荐，对于近期有生育要求的CHB女性患者，如需抗病毒治疗，建议在孕前6个月完成治疗；对于妊娠期间出现肝脏严重炎症需治疗的CHB患者，选用妊娠B级药物；对于用药期间意外妊娠的患者，如使用IFN建议终止妊娠，若应用的是妊娠B级药物，可继续治疗，若服用ETV和ADF，在充分沟通、权衡利弊的情况下，换用TDF或LdT继续治疗，可继续妊娠[2,12,13]。妊娠期间应严密监测乙型肝炎血清学相关指标，对于免疫耐受期携带者若妊娠24～28周病毒载量较高(>2×106 IU/mL)需积极抗病毒治疗，选用妊娠B类药物，并可于产后1～3个月停药，加强随访监测。
关于用药期间是否可母乳喂养，《慢性乙型肝炎病毒感染管理临床实践指南(2017更新版)》[4]指出CHB患者哺乳期应用NAs治疗的安全性尚不明确，但TDF非禁忌。对5例感染HIV的CHB女性患者研究表明，患者于产后7 d每日服用一片TDF，不同时间点收集的乳汁中TDF的浓度中位数为14.1 ng/mL，新生儿吸收量仅为推荐剂量的0.03%[14]。多项研究亦证实，口服TDF患者哺乳过程中婴儿暴露的药物浓度极微量，毒性小，安全性良好[15,16]。
目前尚未发现口服NAs期间使配偶妊娠所生子女存在感染HBV的风险及用药对子代产生不良影响，但对于用药仍存在争议，建议有生育计划的男性患者在配偶妊娠前换用妊娠B类药物继续治疗。而对于使用IFN的男性患者，建议停药6个月后再考虑生育[2]。
乙型肝炎难以治愈，主要原因有病毒因素及宿主因素，病毒因素包括cccDNA难清除及常规检测难、HBV基因整合的存在、HBV基因组发生突变等，而免疫耐受和免疫抑制、人类白细胞抗原(HLA)基因多态性、肝脏局部微环境等则是乙型肝炎难治愈的宿主因素。我国指南首次提出"临床治愈"的概念后，2017年的EASL指南[4]和2018年的AASLD指南[5]也相继提出了"功能性治愈"概念。近年来，IFN的研究和应用为乙型肝炎的"临床治愈"带来了希望。
IFN可通过有限疗程免疫重建，停药后HBeAg血清学转换率不断提高、HBsAg消失，实现CHB临床治愈[17]。亚太肝病学会2015年指南提出：相比NAs需长期治疗，当治疗旨在通过有限疗程实现停药后持久应答时，PegIFN更适合作为一线治疗[16]。
关于IFN治疗时机的选择已有较多研究。Ning等[18]选择200例经ETV抗病毒治疗(9～36个月，0.5 mg，1次/d)后HBV DNA<103拷贝/mL，HBeAg<100 PEIU/mL的HBeAg阳性的CHB患者随机分成两组，治疗组经ETV抗病毒治疗8周后序贯PegIFN治疗，对照组继续ETV抗病毒治疗，均随访48周。结果显示，治疗组HBsAg清除率高于对照组，且基线HBsAg<1 500 IU/mL经PegIFN治疗更易实现HBsAg清除。Hu等[19]选择NAs经治1～3年并获得部分应答(HBV DNA<200 IU/mL和HBeAg清除)的CHB患者，分别连用96周和48周PegIFN(180 μg/周)，停药后随访48周。结果表明延长PegIFN疗程可提高治疗和随访结束时HBsAg清除率，但差异无统计学意义。基线HBsAg<1 500 IU/mL组患者在治疗结束时的HBsAg清除率高于基线HBsAg>1 500 IU/mL的患者。进一步分析发现，治疗24周时HBsAg<200 IU/mL的患者更易实现治疗结束时的HBsAg清除，即基线及治疗过程中的HBsAg水平可预测48周治疗结束后的HBsAg清除。此外，Li等[20]回顾性分析了经长期ETV治疗后HBeAg未发生血清学转换的HBeAg阳性患者，81例患者加用PegIFN治疗48周[序贯联合(S-C)治疗]，116例继续ETV单药治疗48周，观察48周后患者的HBeAg血清学转化率，结果显示S-C治疗组HBeAg血清学转化率更高，且基线HBeAg<200 s/co，HBsAg<1 000 IU/mL，12周HBsAg下降≥0.5 lgIU/mL的患者，48周HBeAg血清转化率和HBsAg消失率更高。日本一项研究纳入了23例接受ETV治疗的CHB患者，加用PegIFNα-2a治疗48周，治疗结束后HBsAg水平显著降低，同时推测治疗12周时HBsAg水平下降的百分比是预测病毒学应答的一个有用的指标[21]。以上研究表明，选择适合换用或加用IFN治疗的人群，可有效实现患者的"临床治愈"，故对CHB患者实现个体化治疗尤为重要。
2018年4月，中国肝炎基金会发起了"中国慢性乙型肝炎临床治愈(珠峰)工程项目"，旨在通过对NAs治疗达1年以上，同时满足HBsAg≤1 500 IU/mL，HBeAg阴性，血清HBV DNA<100 IU/mL的CHB患者采取序贯、联合或者短程(12周)联用后序贯PegIFN治疗的方式，以达到使CHB患者临床治愈的目的。
NAs治疗存在的一个主要问题就是长疗程，我国指南建议患者停药的3个治疗终点，分别是基本的终点、满意的终点和理想的终点[2]。理想的终点即HBeAg阳性和HBeAg阴性患者在停药后获得持久的HBsAg消失，可伴或不伴HBsAg血清学转换。但由于HBV基因整合、cccDNA难以清除等原因，达到理想治疗终点的患者极少。有研究表明，慢性HBV感染者的肝细胞存在大量的HBV DNA整合，最高可有1%肝细胞带有整合的病毒DNA片段，血清中检测到的HBsAg也可来自于整合的HBV DNA片段，而抗病毒治疗不能清除由HBV DNA整合的肝细胞产生的HBsAg[22,23,24]。另一方面，cccDNA存在于被感染的肝细胞内，NAs无法彻底将其清除[25]，且cccDNA难以检测，即使达到停药标准，因无法确定cccDNA存在与否，绝大多数患者可能面临终生用药。有研究显示，HBsAg消失10年后，约14%的患者的肝细胞内仍可检测到cccDNA[26]。但也有研究报道和临床实践发现，一些接受NAs治疗的CHB患者停药后未发生病毒学反弹，推测其cccDNA可能已经消失或者表达静默[27]。动物研究表明，在HBeAg阳性HBV慢性感染的小鼠中HBV RNA定量与cccDNA水平呈正相关。在NAs经治患者中，血清HBV RNA定量可反映肝组织内的cccDNA是否有转录活性[23,25]。对HBV RNA的长期研究发现，停药时血清未检出HBV RNA的CHB患者发生反弹的风险降低，HBV RNA或许可作为NAs经治患者停药后复发风险的预测指标，通过检测血清HBV RNA水平，推测cccDNA活性状态，可指导患者是否继续治疗[28]。
有研究[6]提出了"安全停药"的概念，即对HBV DNA阴性、HBsAg长期维持低水平的患者，加做HBV RNA检测，对HBV RNA同时阴性的患者可考虑尝试停药，停药后仍要监测随访病毒相关血清学指标。
总之，CHB难治的主要原因在于cccDNA和HBsAg的不易清除，治疗停药指标cccDNA的不易检测，使得肝细胞内是否仍残存HBV难以判断，HBV RNA的深入研究可能为解决该难题提供方向及思路。针对CHB治疗的热点，一方面是发掘PegIFN抗病毒免疫调节作用，对患者实施个体化治疗，力求达到临床治愈；另一方面，新药的上市及研发也为CHB患者带来了治愈的希望。关于特殊患者用药，各种指南推荐意见大致相同，略有差异，仍需继续进行研究，尽快实现没有乙型肝炎的未来。
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突
