比较泛基因型和特异基因型直接抗病毒药物(DAAs)治疗慢性HCV基因1b型感染者的病毒学应答率。
收集2018年1月至2019年7月就诊于山西医科大学第一医院感染科门诊的慢性HCV基因型1b型感染者，共113例，其中CHC患者89例，肝硬化患者24例，根据肝功能、肾功能、患者合并症、经济情况等采用不同DAAs治疗。72例使用泛基因型DAAs治疗，其中43例使用索磷布韦＋维帕他韦(SOF＋VEL)治疗，13例使用SOF联合利巴韦林(RBV)治疗，16例使用SOF联合达拉他韦(DCV)治疗；41例使用特异基因型DAAs治疗，其中15例使用奥比帕利(OBV)联合达塞布韦(DSV)治疗，26例使用艾尔巴韦(EBR)＋格拉瑞韦(GZR)治疗。采用χ2检验和配对t检验比较患者病毒学应答率和肝功能好转情况，并观察药物的不良反应。
113例患者DAAs治疗1周时获得超快速病毒学应答(SRVR)率达88.5%(100/113)，治疗4周时快速病毒学应答(RVR)率达98.2%(111/113)。5种治疗方案在治疗1周及4周时SRVR和RVR差异无统计学意义(χ2＝5.95和1.04，P>0.05)，在治疗12周时完全早期病毒学应答(CEVR)和治疗结束后第12周持续病毒学应答(SVR12)发生率均为100.0%。同时，泛基因型和特异基因型药物的SRVR和RVR发生率差异无统计学意义(χ2＝0.03和0.17，P>0.05)，cEVR和SVR12均能达到100.0%，患者肝脏转氨酶水平治疗后均得到改善。治疗中，5例发生轻微不良反应；1例出现溶血，更换治疗方案后治愈。
泛基因型和特异基因型DAAs均能实现高病毒学应答率，建议抗病毒治疗前进行基因型检测，以便精准选择治疗方案，节省经费。
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慢性丙型肝炎(Chronic hepatitis C，CHC)是由丙型肝炎病毒(Hepatitis C virus，HCV)感染引起的慢性肝病，在20世纪80至90年代主要通过血液及血制品、性接触及母婴传播等方式感染[1,2]，目前仍有很多HCV患者感染途径不明确。2017年报告指出，全球HCV RNA感染阳性率为1%，估计约有7 100万HCV感染者，其中近1/7在中国(约1 000万)[3]，这些患者易演变为持续的慢性感染，甚至有部分患者可能进展至肝硬化或肝癌。据统计，中国年肝癌死亡人数约36万，其中丙型肝炎继发的肝癌病死率占37.48%，且呈快速上升趋势。目前，尚未研制出有效的丙型肝炎疫苗，随着直接抗病毒药物(Direct-acting antiviral agents，DAAs)上市和广泛应用，丙型肝炎成为一种可以治愈的疾病，故及时发现患者，选择适宜、经济实惠的方案很重要。本文就我院一年来收治的基因1b型慢性HCV感染者进行分析，比较不同DAAs联合方案治疗的疗效和安全性，为后续抗病毒治疗提供参考。
纳入对象为2018年1月至2019年7月在山西医科大学第一医院感染科就诊的CHC患者及代偿期丙型肝炎肝硬化患者113例，其中男性57例，女性56例；年龄24～74岁，平均年龄(49.09±13.98)岁。基线HCV RNA水平1.93×105～2.19×107 IU/mL。患者分布于本省大同、太原、晋中、临汾、运城等地。纳入标准：(1)所有患者的诊断均符合《丙型肝炎防治指南(2015年更新版)》[4]，即抗-HCV及HCV RNA阳性；(2)HCV基因分型结果为1b型；(3)接受DAAs抗病毒治疗。排除标准：(1)DAAs治疗前确诊为失代偿期肝硬化、肝癌、终末期肾病或合并有其他恶性肿瘤的患者；(2)有心脏疾患，尤其是伴有心律失常并应用胺碘酮的患者；(3)半年内有干扰素治疗史；(4)同时应用与DAAs有相互作用并影响DAAs代谢的药物，例如抗结核药物、抗癫痫药物。该研究经医院伦理委员会审批通过(伦理批号：[2017]伦审字(62)号)，且所有患者均签署知情同意书。
113例丙型肝炎患者，根据患者肝功能、肾功能、合并症及合并药物、经济情况等综合因素，采用不同抗病毒方案。CHC 89例，53例采用泛基因型药物，其中28例采用丙通沙[索磷布韦(SOF，400 mg，1片/d)＋维帕他韦(VEL，100 mg，1片/d)]治疗，12例采用SOF(400 mg，1片/d)联合达拉他韦(DCV，60 mg，1次/d)治疗，13例采用SOF(400 mg，1片/d)联合利巴韦林(RBV，15 mg·kg－1·d－1)治疗；36例采用特异基因型药物，其中21例采用择必达方案[艾尔巴韦(EBR，50 mg) ＋格拉瑞韦(GZR，100 mg), 1片/d)]，15例采用艾伯维方案[奥比帕利(OBV，2片/次，1次/d)＋达塞布韦(DSV，1片/次，2次/d)]。代偿期肝硬化患者24例，19例采用泛基因型药物，其中15例采用SOF(400 mg，1片/d)＋ VEL(100 mg，1片/d)治疗，4例采用SOF(400 mg，1片/d)联合DCV(60 mg，1次/d)治疗；5例采用特异基因型DAAs艾尔巴韦(EBR ，50 mg ，1片/d )＋格拉瑞韦(GZR，100 mg, 1片/d)治疗。所有方案疗程均为12周。
记录113例慢性HCV基因1b型感染者流行病学资料和实验室检查结果，包括性别、年龄、感染时间、合并症及并发症；询问并记录患者治疗过程中是否有头痛、腹泻、恶心、呕吐等不良反应的发生，详细记录其发生的频率和程度。并分析比较泛基因型与特异基因型DAAs的疗效。
HCV核酸定量检测采用荧光PCR法，试剂购自苏州天隆生物科技有限公司，检测仪器为伯乐Bio-Rad CFX Connect，检测样本测定值在50 IU/mL≤HCV RNA≤1.0×108 IU/mL范围内，检测按说明书操作。HCV基因分型检测采用PCR测序法，试剂购自中山大学达安基因股份有限公司。检测仪器：基因测序仪ABI3500-DX，检测范围5×108～5×103IU/ mL，按说明书操作。
主要疗效指标[4]：(1)超快速病毒学应答(SRVR)：抗病毒治疗1周HCV RNA不可测；(2)快速病毒学应答(RVR)：抗病毒治疗4周时HCV RNA不可测；(3)完全早期病毒学应答(cEVR)：治疗第12周时HCV RNA不可测；(4)持续病毒学应答(SVR)：治疗结束后12周(SVR12)时HCV RNA不可测。次要疗效指标：肝功能的改善情况。
采用SPSS 19.0软件，计量资料以
±s表示，采用配对t检验；计数资料用例(百分数)表示，采用χ2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。
113例基因1b型慢性HCV感染患中，61例(54%)经输血传播，其输血时间为1991年之前有8例；1991至1995年分别有11、12、5、10和6例；1995年之后有9例，其中25例来自农村；52例感染原因不明。26例(23%)合并其他疾病，其中18例合并高血压：5例服用硝苯地平缓释片，8例服用苯磺酸左旋氨氯地平片，3例服用依那普利，2例服用氢氯噻嗪片；3例合并糖尿病，均给予胰岛素降糖治疗；4例合并轻度肾功能不全；1例合并产后抑郁症，同时服用富马酸喹硫平片(50 mg，1次/d)和盐酸氟西汀分散片(20 mg, 1次/d)，后喹硫平减量至25 mg。
113例患者DAAs治疗1周时获得SRVR达88.5%(100/113)，治疗4周时RVR率达98.2%(111/113)，治疗12周时和治疗结束后第12周cEVR和SVR12均为100.0%。不同抗病毒治疗方案在治疗1周及4周HCV RNA阴转率差异无统计学意义(χ2＝5.95和1.04，P>0.05)(表1)。
113例基因1b型HCV感染者直接抗病毒药物治疗后HCVRNA阴转率(<50 IU/mL)[例(%)]
113例基因1b型HCV感染者直接抗病毒药物治疗后HCVRNA阴转率(<50 IU/mL)[例(%)]
| 治疗方案 | 例数 | 治疗1周 | 治疗4周 | 治疗12周 | 结束后第12周 |
|---|---|---|---|---|---|
| SOF＋VEL | 43 | 41(95.3) | 43(100.0) | 43(100.0) | 43(100.0) |
| SOF＋RBV | 13 | 10(76.9) | 12( 92.3) | 13(100.0) | 13(100.0) |
| SOF＋DCV | 16 | 13(81.2) | 16(100.0) | 16(100.0) | 16(100.0) |
| OBV＋DSV | 15 | 12(80.0) | 15(100.0) | 15(100.0) | 15(100.0) |
| EBR＋GZR | 26 | 24(92.3) | 25( 96.2) | 26(100.0) | 26(100.0) |
| χ2值 | － | 5.95 | 1.04 | － | － |
| P值 | － | >0.05 | >0.05 | － | － |
注："－".无相关数据；SOF.索磷布韦；VEL.维帕他韦；RBV.利巴韦林；DCV.达拉他韦；OBV.奥比帕利；DSV.达塞布韦；EBR.艾尔巴韦；GZR.格拉瑞韦
泛基因型和特异基因型DAAs组在治疗1周和4周时HCV RNA阴转率差异无统计学意义(χ2＝0.03和0.17，P>0.05)，在治疗12周和治疗结束后第12周cEVR和SVR12均为100.0%(表2)。
泛基因型与特异基因型直接抗病毒药物(DAAs)治疗HCV RNA阴转率比较[例(%)]
泛基因型与特异基因型直接抗病毒药物(DAAs)治疗HCV RNA阴转率比较[例(%)]
| 组别 | 例数 | 治疗1周 | 治疗4周 | 治疗12周 | 治疗结束后12周 |
|---|---|---|---|---|---|
| 泛基因型DAAs | 72 | 64(88.9) | 71(98.6) | 72(100.0) | 72(100.0) |
| 特异基因型DAAs | 41 | 36(87.8) | 40(97.6) | 41(100.0) | 41(100.0) |
| χ2值 | － | 0.03 | 0.17 | － | － |
| P值 | － | >0.05 | >0.05 | － | － |
注："－"．无相关数据
经DAAs抗病毒治疗12周时，107例(94.7%)患者肝功能恢复正常。泛基因型和特异基因型DAAs均可明显改善患者转氨酶水平，治疗前后差异有统计学意义(P<0.05)。
各型直接抗病毒药物(DAAs)治疗基因1b型慢性HCV感染者肝功能指标比较(
±s)
各型直接抗病毒药物(DAAs)治疗基因1b型慢性HCV感染者肝功能指标比较(±s)
| 组别 | 例数 | 丙氨酸转氨酶 | 天冬氨酸转氨酶 | ||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 治疗前 | 治疗12周 | t值 | P值 | 治疗前 | 治疗12周 | t值 | P值 | ||
| 泛基因型DAAs | 72 | 51.24±29.42 | 21.38±24.96 | 2.95 | <0.05 | 41.59±21.48 | 22.59±13.52 | 6.61 | <0.05 |
| 特异基因型DAAs | 41 | 77.12±81.68 | 21.08± 8.81 | 4.24 | <0.05 | 52.00±32.01 | 23.85± 6.09 | 4.35 | <0.05 |
| 组别 | 例数 | 白蛋白 | 总胆红素 | ||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 治疗前 | 治疗12周 | t值 | P值 | 治疗前 | 治疗12周 | t值 | P值 | ||
| 泛基因型DAAs | 72 | 44.33±4.55 | 45.42±2.55 | 0.04 | >0.05 | 16.79±7.14 | 13.93±5.33 | 1.44 | >0.05 |
| 特异基因型DAAs | 41 | 43.95±4.33 | 45.61±2.35 | 1.61 | >0.05 | 17.39±6.52 | 16.11±7.00 | 0.94 | >0.05 |
治疗过程中，1例患者采用SOF＋RBV治疗，治疗前无黄疸，血细胞计数均正常，治疗1个月时因发生溶血而出现全身皮肤、巩膜黄染，该患者血常规示：红细胞3.28×109/L，血红蛋白105 g/L，血小板计数76×109/L，总胆红素53.4 μmol/L，直接胆红素19.9 μmol/L，后改用SOF＋DCV方案，治愈；1例患者服用OBV＋DSV第1天出现全身皮疹而改用EBR＋GZR；1例患者出现头晕；2例患者出现恶心、食欲不振；1例患者出现心悸，不良反应轻微。所有患者没有因不良反应而退出治疗。
通常，HCV基因型分为6型[5]，在我国，除4型外，其他基因型感染在我国均有分布，且有明显的地域差异。全国研究数据显示[6,7]，我国HCV感染的基因型以1b型(56.8%)和2型(24.1%)为主，山西省基因型分布也以基因1b型为主。
本研究通过对本地区基因1b型丙型肝炎患者流行特征的分析，发现患者以中年居多，平均年龄(49.09±13.98)岁。感染途径仍以输血及血制品传播为主，54%患者有手术输血史，提示丙型肝炎临床表现的隐匿性可以潜伏多年，主动筛查对发现既往HCV感染仍是很必要的。
丙型肝炎慢性化程度高，病程长，可伴发各种疾病[8]。本组病例合并其他疾病26例，占23%，而控制合并症的药物，又可能与DAAs相互作用[9]，药物不良反应发生率增加，治疗难度加大，这也是选择DAAs治疗方案时需要重点考虑的问题。
本研究89例CHC患者及24例代偿期肝硬化患者无论HCV RNA的基线高低，采用何种DAAs方案，cEVR及SVR12均达100.0%，肝功能指标恢复正常。代偿期丙型肝炎肝硬化临床上相对常见，本研究给予SOF＋VEL、SOF＋DCV、EBR＋GZR抗病毒治疗，其中SOF为NS5B聚合酶抑制剂[10]，其与VEL联合治疗方案普遍安全且耐受性良好，对于初治、复治以及伴有肝硬化的不同基因型的丙型肝炎患者治疗均有较高的SVR[11]，SOF＋DCV联合用药可以提高疗效与安全性，并降低病毒的耐药性[10]。Kumada等[12]的相关研究指出，EBR＋GZR在伴有代偿期肝硬化的人群中均能展现出强有力的疗效；HCV得到控制后，其肝硬化的进展速度也会随之降低，除此之外，患者的恢复速度会大大提高。
特异基因型DAAs仅对特定基因型，如基因1型HCV感染有效，泛基因型DAAs则对基因1～6型HCV感染均有效[13]。本研究对72例接受泛基因型DAAs治疗的患者，与41例接受特异基因型DAAs治疗的患者进行疗效对比，其cEVR及SVR12均达100.0%，94.7%患者肝功能恢复正常。HCV感染存在地区分布不均匀，医疗资源的配置不平衡，部分地区的患者做基因分型仍有困难，因此有人提出使用泛基因型DAAs可简化诊断、治疗和监测流程。然而，不同基因型引起的丙型肝炎在症状和疾病严重程度上有一定的差异，在选择抗病毒治疗方案前进行基因分型检测有助于判断患者的病情，以及结合基因型进行有效的个体化治疗，真正实现指导用药的作用。其次，尽管DAAs价格在国内显著低于西方国家，但仍高于中国普通民众可负担水平，而且大部分地区尚未纳入医保支付，故进行基因分型检测选择特异基因型方案具有一定的成本优势。
本研究观察的113例患者，DAAs治疗期间不良反应发生极少，仍然是既往明确和常见的不良反应，如RBV引起的溶血，个别药物导致的皮疹及轻微的消化道症状，对疗程和疗效无大碍，常规处理即可。
综上所述，对于不明原因的传播途径，还需要进行进一步的探讨。虽然泛基因型DAAs可简化诊断、治疗和监测流程，覆盖人群更广而被医师青睐，但特定基因型DAAs以精准、价格低占优势，临床观察二者对基因1型疗效、安全性相当，故建议在进行HCV抗病毒治疗前仍应进行基因分型，精准治疗，节省成本。
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突
