慢性乙型肝炎(Chronic hepatitis B, CHB)是一种以肝脏损害为主要表现的感染性疾病，可进展为肝纤维化、肝硬化、肝衰竭或肝癌，危及患者生命。CHB患者易并发乙型肝炎病毒(Hepatitis B virus，HBV)相关性肾小球肾炎，或合并其他肾脏疾病，这类患者的抗病毒治疗需要充分考虑药物的肾脏安全性。根据目前相关指南推荐，合并肾功能不全或者有潜在肾功能损害的患者应优先选用替比夫定、恩替卡韦或丙酚替诺福韦，但这几种抗HBV药物各有利弊，如何在CHB合并肾脏损害的患者中进行抗病毒治疗值得进一步深入探究。同时，抗病毒治疗过程中应定期监测肾功能，以便早期识别肾功能损害。本文就CHB合并肾功能损害的原因，抗HBV治疗引起肾脏损害的风险，抗病毒治疗方案的选择，以及患者肾功能监测等作一综述。
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慢性乙型肝炎(Chronic hepatitis B, CHB)是一种由乙型肝炎病毒(Hepatitis B virus, HBV)感染导致的，以肝脏损害为主要表现的传染性疾病，可进展为肝纤维化、肝硬化、肝癌或肝衰竭，危及患者的生命。虽然世界卫生组织制定了2030年全球消除乙型肝炎的目标，但目前我国HBV感染率仍较高[1,2]。HBV感染被认为是肾功能不全的危险因素之一[3,4]，其对肾脏造成的损害可能有多种机制。2014年发表的一项多中心横断面名为HARPE(Hepatitis and renal parameters evaluation)的研究发现，高达64.6%(73/113)的HBsAg阳性患者在治疗前存在肾功能不全[5]。Ning等[6]发表的一项单中心横断面研究提示抗病毒治疗的1 985例患者中约7.9%合并慢性肾病。并且HBV感染合并肾脏疾病会严重影响患者的预后，增加患者的死亡风险[7]。目前CHB的抗病毒治疗往往需要长期甚至终身口服核苷(酸)类似物(Nucleoside/nucleotide analogs, NAs)，因此药物的不良反应，特别是肾脏损害逐渐引起人们重视。如何在CHB合并肾脏损害的患者中进行抗HBV治疗值得深入探究。本文就CHB合并肾功能损害的原因、抗HBV治疗引起肾脏损害的风险、合并肾功能不全的患者抗HBV治疗方案选择，以及肾功能监测等方面进行阐述，希望对CHB合并肾功能不全患者的抗病毒治疗起到借鉴作用。
HBV感染本身可引起相关性肾小球肾炎，并造成肾功能不全。HBV相关性肾小球肾炎是一种常见的乙型肝炎肝外损害，在CHB患者中的发病率约3%～5%，但由于诊断需要肾脏病理证实，故确切的发病率尚不清楚[8]。该病的临床表现与其他肾脏疾病类似，主要表现为蛋白尿、血尿、高血压、水肿等。而几乎所有的肾脏病理类型都可能在HBV相关性肾小球肾炎中出现，其中较常见的是膜性肾病[9]。目前推测，HBV相关性肾小球肾炎形成的机制可能有：HBV直接损伤肾脏、免疫复合物在组织沉积、病毒诱导的特异性T淋巴细胞或者抗体介导的肾损伤、病毒引发的细胞因子或介质介导的细胞损害[10,11]。而肾脏的损害程度不光与HBV感染相关，还与宿主、环境等多种因素有着密切的关联，其具体损伤机制有待进一步证实。
自1992年我国启动了全国性的乙型肝炎免疫计划，儿童和青年的HBV感染率显著下降[12]。但是，CHB患者正面临着严重的老龄化问题，他们可能有更多的肝内或者肝外并发症出现[13]，并存在潜在的肾功能损害风险。已有研究证实，年龄、糖尿病和高血压及肝硬化等是肾功能不全的独立危险因素[14]。随着年龄增长肾血流量会减少，同时肾小球出现老化、数量减少，最终可能导致肾小球滤过率下降。此外上述一些疾病，若病情控制不佳或者长期患病，都可能会有相应的肾脏损害。而中国一项大型前瞻性研究证实，HBV感染者肾功能不全风险较一般人群高，且HBV感染能够与吸烟、运动量不足、糖尿病等因素共同作用，增加肾功能损害的风险[15]。因此应综合评估患者的一般情况和生活习惯，对于合并多种并发症的老龄CHB患者需要密切监测肾功能。
对于需要抗病毒治疗的CHB患者来说，常规的治疗方案是干扰素或者NAs，但部分方案可能会加重患者肾功能损害，因此选择治疗方案时需要同时兼顾抗病毒疗效和肾脏安全性。
PegIFNα是一种具有抗病毒及免疫调节作用的低分子糖蛋白，它主要通过与特异性受体结合产生抗病毒蛋白，并通过表观遗传修饰作用抑制共价闭合环状DNA(Covalently closed circular DNA, cccDNA)，增强细胞介导的免疫起到抗病毒作用[16]。与NAs相比，干扰素治疗能在有限疗程后获得持久应答，且HBeAg阴转率和HBsAg消除率相对较高。但干扰素治疗过程中不良反应较多，其中肾毒性是其罕见且严重的不良反应。已有研究明确指出干扰素治疗可以引起局灶节段性肾小球硬化等肾脏改变[17]。目前其机制尚不明确[18]，且鲜见关于干扰素在慢性肾脏病患者中治疗的队列研究，一系列由干扰素引起的严重肾功能不全的病例报道已经逐步引起人们的重视，肾功能不全被列为PegIFNα治疗的相对禁忌证之一[19]。
NAs，顾名思义是一类有着与天然核苷(酸)结构类似的小分子药物，通过抑制DNA病毒聚合酶/逆转录酶等机制，起到抑制HBV复制的作用，进而延缓病情的进展[20]。现我国市面上可购买到的NAs有拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦、替比夫定、替诺福韦以及富马酸丙酚替诺福韦。经长期临床观察，患者应用阿德福韦酯或替诺福韦抗病毒治疗过程中可出现肾毒性[21]。一项687例接受阿德福韦酯治疗的CHB回顾性研究表明，在治疗约27个月后，10.5%的患者肾小球滤过率估计值(Estimated glomerular filtration rate，eGFR)相较于基线水平下降了20%[22]。亦有研究发现部分患者服用替诺福韦后出现轻度的肾功能不全[23]。
其肾脏损害主要在药物代谢过程中出现。阿德福韦酯和替诺福韦属于无环NAs，可以在肾小管细胞内积蓄，并通过抑制线粒体DNA聚合酶使线粒体DNA含量减少，从而导致线粒体结构异常，并可能进一步导致细胞凋亡，引起近端肾小管上皮细胞功能紊乱[24]。肾小管功能障碍会影响氨基酸、葡萄糖、尿酸盐、碳酸氢盐和磷酸盐等物质的重吸收，引起电解质和骨代谢紊乱，从而导致一系列如低血钾、低血磷、骨质疏松甚至骨痛、骨折等临床表现，我们称之为药物引发的范可尼综合征[25]。虽然早期的肾小管损伤并不一定会有明显的临床症状，但随着长期抗病毒治疗的进行，肾脏损害和骨骼代谢异常的表现会逐渐增多[26,27]。因此对于肾功能不全的患者，不建议选用阿德福韦酯和替诺福韦。
事实上，国内外乙型肝炎相关指南均对合并肾功能不全的CHB患者抗病毒治疗提出了用药建议。2015年亚太肝病学会(Asian Pacific Association for the Study of the Liver, APASL)指出恩替卡韦和替比夫定应作为肾功能不全及肾移植患者抗病毒治疗的一线用药[28]。2017年欧洲肝病学会(European Association for the Study of the Liver, EASL)指南建议透析或肾移植的CHB患者，初治首选恩替卡韦，而富马酸丙酚替诺福韦在抗病毒初治和经治患者中都可选用[29]。2018年美国肝脏病研究学会(American Association for the Study of Liver Disases, AASLD)的指南指出对于有肾功能不全或有潜在肾脏损害风险的患者，需考虑使用富马酸丙酚替诺福韦或恩替卡韦[30]。中国2019年最新指南推荐肾功能不全或有潜在肾功能损害风险的患者使用替比夫定、恩替卡韦和丙酚替诺福韦[31]。接下来就肾脏安全性较好的NAs药物和肾功能不全合并NAs治疗后发生多药耐药的CHB患者治疗方案进一步分析。
一般而言，拉米夫定、恩替卡韦、替比夫定，以及新上市的富马酸丙酚替诺福韦被认为具有相对较好的肾脏安全性。
早在10余年前就有关于拉米夫定的肾脏安全性研究，结果证实拉米夫定不仅可以用于肾功能不全的患者，甚至可用于透析或肾脏移植患者的抗病毒治疗[32]。但随着其广泛使用，拉米夫定被证实可能会引起酪氨酸-蛋氨酸-天冬氨酸-天冬氨酸(Tyrosine-methionine-aspartate-aspartate, YMDD)突变，并影响患者后续的抗病毒治疗[33]。因此目前拉米夫定已不作为一线抗HBV用药。
鉴于恩替卡韦的肾脏安全性已在多项研究中被证实，因此目前各肝病协会指南几乎都将其作为肾功能不全患者的一线抗病毒治疗方案。Tsai等[34]研究发现，恩替卡韦治疗44个月后233例CHB患者的eGFR与治疗前相比无明显变化。中国香港一项涵盖几乎所有公立医院的大型回顾性队列研究表明，经过平均约2.4年的抗病毒治疗，接受恩替卡韦治疗与未接受治疗患者的肾功能损害风险无明显差异[23]。而Suzuki等[35]开展的一项包含273例服用恩替卡韦抗病毒治疗患者的回顾性研究提示，恩替卡韦对HBV感染的严重肾功能不全患者甚至血液透析的患者是安全有效的，不会使肾功能进一步恶化，但是对于NAs经治患者需注意恩替卡韦耐药问题。一项意大利的多中心回顾性研究发现，当患者出现替诺福韦导致的肾脏损害时，更换恩替卡韦作为抗HBV治疗的挽救方案是安全有效的，但是拉米夫定耐药的患者在经过5年治疗后累计可出现11%的恩替卡韦耐药[36]。因此，需详细询问CHB合并肾功能不全患者的既往用药情况再制订抗病毒治疗方案。
现有研究发现，替比夫定不光有良好的肾脏安全性，甚至有保护肾脏的作用。在一项随机双盲的队列研究中发现，替比夫定治疗2年后，患者的eGFR平均提高了约8.2%，且改善的肾功能可以维持约4～6年，同时发现替比夫定改善肾功能的作用在基础肾功能差且肾功能损害风险高的患者中更为明显[37]。即使在停药后，替比夫定改善肾功能的作用依然可以维持1年以上[38]。同时替比夫定改善肾功能的作用在肾脏损伤大鼠模型中已被证实[39]。但目前替比夫定改善肾功能的具体机制尚不明确。Chen和Li[40]的研究提示替比夫定可以通过影响转化生长因子β(Transforming growth factor-β，TGF-β)/Smad和核因子-κB(Nuclear factor-κB, NF-κB)等信号通路减轻肾脏炎症和纤维化。但是替比夫定的应用可能存在其他风险。一项对肝移植患者进行抗HBV治疗的研究中发现替比夫定在治疗48周后有78%的患者肾功能得到改善，但在这类患者中，治疗1年可能造成高达28%的多发性神经病/肌病的发生[41]，而该不良反应在非移植的CHB患者中也有一定的发生率。无论移植与否，服用替比夫定的患者还需要警惕肌酸激酶升高的不良反应。另外，在一项真实世界的回顾性研究中，替比夫定比恩替卡韦、替诺福韦等其他NAs药物可能有较高的病毒学突破(HBV DNA阴性再次转变为阳性或HBV DNA反跳)风险，而病毒学突破被证实与肝癌发生率有关[34]。因此是否选择替比夫定需权衡患者的肾脏获益及其抗病毒疗效和药物不良反应等情况。
近来新上市的富马酸丙酚替诺福韦，与替诺福韦通过相同的活性二磷酸代谢物作用于病毒的逆转录酶，能达到和替诺福韦同样的抗病毒疗效，且具有良好的血浆稳定性和肝脏靶向性的优点，使得其用药剂量更低，其代谢产物经过肾脏代谢的量更少，因而具有更小的肾脏毒性，甚至在肾功能不全的患者中无需调整药物剂量，被称作"二代替诺福韦"[42]。富马酸丙酚替诺福韦良好的肾脏安全性在三期临床试验中已得到证实。CHB患者使用富马酸丙酚替诺福韦抗病毒治疗2年后，取得了与替诺福韦相似的抗病毒疗效，且肾损害更少[43]。也有病例报道提示富马酸丙酚替诺福韦作为阿德福韦酯和替诺福韦治疗过程中引起范可尼综合征的挽救治疗方案，能较好地抑制HBV复制，阻止肾功能损害进一步加重[44]。但是富马酸丙酚替诺福韦作为一种新上市的药物，治疗费用可能比其他NAs更高，且缺乏在特殊人群中使用的临床经验，目前尚不建议eGFR<15 mL·min－1·1.73 m－2的肾功能不全患者服用富马酸丙酚替诺福韦[45]。
众所周知，初治CHB患者首选高耐药基因屏障的药物，但合并肾功能不全的CHB患者可能既往已有长期的NAs抗病毒治疗史，部分患者甚至出现了多药耐药。对于此类患者目前尚无明确的、统一的治疗方案。但仍有部分病例可供我们参考。例如2018年陕西省西安市第一医院药学部报道过1例长期抗病毒治疗导致耐药和肾功能损伤的CHB患者，复杂的抗HBV病史使病毒对拉米夫定、替比夫定和恩替卡韦均已产生耐药，但鉴于替比夫定的肾脏保护作用，医师将抗HBV方案调整为替比夫定联合替诺福韦。但患者治疗后肌酐仍上升，遂根据其eGFR调整用药频次为隔日1次，保证了抗病毒基础上患者肾脏损害的最小化[46]。另外2017年国际上曾报道过1例75岁意大利女性，诊断为乙型肝炎肝硬化代偿期，在先后服用拉米夫定联合阿德福韦酯和替诺福韦后引起了范可尼综合征，继而出现严重的肾功能损害，并在检查时发现了恩替卡韦耐药株，富马酸丙酚替诺福韦作为挽救方案抑制了HBV复制并延缓了肾功能恶化[47]。因此，对肾功能不全合并NAs治疗后发生多药耐药的患者，需做好抗HBV效能和肾脏安全性的权衡。
接受治疗的CHB患者应该在抗病毒治疗前、治疗中以及停药后定期监测肾功能，一般监测频率为第一年每三个月一次，此后每半年一次[29]，合并肾功能不全的患者需密切监测。
现公认的肾小球功能评估方式是通过检测血肌酐值来估算eGFR，但是eGFR对肾小管损伤并不敏感。我们常通过尿pH值、尿电解质判断肾小管损伤情况。另外，有研究发现尿微量蛋白如尿β2-微球蛋白、尿视黄醇结合蛋白等，一些新的生物标志物如胱抑素C(Cystatin C，Cys C)、肾损伤分子-1(Kidney injury molecule-1，KIM-1)和尿中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(Neutrophil gelatinase-associated lipocalin，NGAL)等水平，或许可以早期预测肾小管损伤[48,49]。但其特异度和敏感度以及其在CHB患者中的应用缺乏相关证据。因此如何早期识别肾功能变化有待进一步研究。
综上所述，对于CHB合并肾功能不全患者的抗HBV治疗方案选择，要求抗病毒药物不仅有良好的抑制HBV复制作用，也需要有良好的肾脏安全性。目前相关指南已开始关注CHB患者的肾脏损伤风险，肾功能不全或者有潜在肾脏损害风险的CHB患者，推荐选择替比夫定、恩替卡韦或丙酚替诺福韦进行抗病毒治疗，但3种药物各有利弊，故需要结合患者既往用药史、肾功能、药物不良反应及价格等方面综合考虑。同时强调抗HBV治疗过程中定期监测肾功能，早期识别肾脏损害。
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突
