版权归中华医学会所有。
未经授权,不得转载、摘编本刊文章,不得使用本刊的版式设计。
除非特别声明,本刊刊出的所有文章不代表中华医学会和本刊编委会的观点。
慢性肾脏病(chronic kidney diseases,CKD)包括各种原因引起的慢性肾脏结构和功能损害。糖尿病肾病(DKD)是指由糖尿病所致的CKD。DKD早期改变包括肾小球高滤过、肾小管上皮细胞肥大等,临床表现为微量白蛋白尿,继之为系膜及间质改变,基底膜增厚,尿白蛋白排泄增多,最终导致肾小球硬化和肾功能逐渐丧失[1]。DKD的临床诊断主要依赖于白蛋白尿的出现和(或)预估肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate,eGFR)的下降。目前,我国20%~40%的糖尿病患者合并DKD,现已成为CKD和终末期肾病(end-stage renal disease,ESRD)的主要原因[2]。此外,DKD增加冠心病、卒中等心血管事件风险,与糖尿病患者死亡风险增加也有关。
DKD是典型的遗传-环境因素共同作用的复杂疾病,其发病机制尚未阐明。DKD发生的首要危险因素是血糖控制不佳。此外,年龄、种族、糖尿病病程、高血压、高脂血症和吸烟等危险因素也参与其发生[3]。近年来,随着社会工业化和城镇化的发展,现代生活中环境污染物的暴露无处不在,而大量的研究表明,这些化学物质对人体有着各种各样的影响。越来越多的证据表明,环境污染物很可能参与了DKD的发生发展。因此,本文着重阐述日常生活中常见的环境化学物或污染物[如有机污染物、双酚A(bisphenol A,BPA)、PM2.5、铁、镉等]与DKD发生发展的关系,并探讨环境污染物引起DKD的潜在机制。鉴于DKD是CKD的一种,且与其他类型CKD的发病机制有一定的相似性,本文亦对环境污染物与CKD的关系做简要概括,以期全面认识环境污染物的肾脏损害。
持久性有机污染物(persistent organic pollutants,POPs)主要指有机氯化合物类,如多氯联苯、二恶英、有机氯杀虫剂[双对氯苯基三氯乙烷(dichlorodiphenylt richloroethane,DDT)]等。POPs既往广泛用于除草剂、农药和增塑剂等的生产,其具有易扩散、难分解、持久存在于环境等特点。人体主要通过食物摄入、空气和水接触暴露。最近美国一项研究对149例2型糖尿病受试者随访近30年,发现校正了年龄、性别、甘油三酯、总胆固醇、血糖水平后,基线多氯联苯暴露与其发生ESRD、死亡风险增加密切相关;同时,有机氯杀虫剂暴露也与患者死亡风险升高有关[4]。美国国家健康与营养调查(National Health and Nutrition Examination Survey,NHANES)研究(1999~2004年)的大样本流行病学调查数据显示,糖尿病患者多氯联苯和二恶英的暴露水平每升高一个分位,DKD发生风险增高约7倍(以尿白蛋白/肌酐>30 mg/g为诊断标准)[5];此外,DDT水平较高者的DKD发生风险是较低者的2倍[6]。在白狐肾脏活检发现,POPs暴露与肾脏大范围损伤相关[7]。
目前,POPs的肾损伤机制尚不清楚。一项横断面研究显示:芳香烃受体反式激活增高与糖尿病患者尿白蛋白水平升高之间有较强的相关性[8]。而基础研究亦发现,POPs可能通过组成型雄烷受体途径及芳香烃受体途径,增加活性氧产物、线粒体毒性和促进细胞外基质重塑,从而引起了肾脏损伤[9]。
BPA是一种小分子物质,广泛存在于塑料水杯、一次性餐具、塑料袋、打印纸等。BPA进入体内后,大部分通过肾脏排泄出来,但仍有少部分残留。作为一种环境内分泌干扰物,BPA能与雌激素受体及其他BPA特异性受体结合,导致生殖功能障碍、免疫异常和癌症的发生[10]。近年研究发现,BPA暴露与DKD的发生进展密切相关。我们团队就BPA与DKD的关系进行了研究:对121例eGFR>60 ml·min-1·(1.73 m2)-1的2型糖尿病进行为期6年随访观察,发现基线血清BPA浓度与每年eGFR下降百分比负相关,且高水平BPA者相比于低水平者DKD发生风险高7倍,该作用独立于年龄、糖尿病病程、血压和血糖等危险因素[11]。另一项样本量约3 000例的队列研究,以及NHANES研究(2009~2010年,710名儿童受试者)均显示出,BPA暴露水平高者更易发生微量白蛋白尿[12,13]。
BPA加重DKD的机制尚未见报道。一项基础研究进一步探讨了BPA导致肾脏损伤的机制:连续注射BPA 5周后小鼠可表现出白蛋白尿增加和足细胞凋亡;用BPA干预足细胞,可促进细胞肥大,活力降低,诱导细胞凋亡[14]。因此,BPA损伤肾小球导致白蛋白尿的机制可能与氧化应激诱导内皮细胞功能紊乱相关。此外,BPA也可以通过间接途径导致肾脏损伤。我们近期研究发现,BPA可通过直接激活肝脏黄嘌呤氧化酶增加肝脏尿酸合成导致血尿酸增高[15]。高尿酸血症是较为公认的DKD重要危险因素,然而,BPA引起的尿酸增高是否参与了DKD的发生发展还有待进一步探索。上述关于BPA在慢性损伤中的基础研究为阐明BPA加重DKD的机制提供了参考。
PM2.5,即可吸入细颗粒物,指空气中空气动力学当量直径≤2.5 μm的固体或液体滴。PM2.5粒径小,比表面积大,易于富集空气中的重金属、硝酸盐、微生物等复杂成分,随呼吸进入人体,从而增高心血管疾病、死亡等的风险[16]。PM2.5与DKD的研究尚未见报道,但其与CKD的关系可提供参考。目前已有研究发现,PM2.5暴露增加尿白蛋白和肾功能下降的风险。美国退伍军人标准化老龄研究(Veterans Administration Normative Aging Study,VANAS)对696名老年男性随访11年,观察PM2.5暴露与eGFR变化的关系。研究发现PM2.5的年平均暴露量与eGFR水平负相关;PM2.5高暴露者其eGFR下降更快[17]。最近美国一项大样本调查研究对近250万名受试者进行了8.5年的观察,结果显示随着PM2.5暴露浓度的增高,eGFR下降程度及ESRD发生风险逐渐升高[18]。另一项横断面研究比较了94名厨师与匹配对照人群工作环境中的PM2.5暴露水平与尿微量白蛋白尿(尿白蛋白/肌酐30~300 mg/g)的关系,发现PM2.5暴露水平较高的厨师组,其发生微量白蛋白尿的比例较对照组显著升高(85.1%比22.3%,P<0.01)[19]。另一项研究对中国282个城市的71 151例受试者进行肾活检,旨在探讨PM2.5与肾小球病变关系的研究,发现3年的PM2.5高暴露与膜性肾病发生风险增高相关[20]。
PM2.5穿透呼吸屏障进入血循环后可能是通过诱发氧化应激、炎症因子等作用于肾脏。控制烹饪油烟、杜绝室内吸烟、减少尾气排放可降低PM2.5空气污染。从上述研究中可以推测,既然PM2.5与CKD密切相关,其暴露与DKD亦可能存在一定关联。未来需要更多大样本糖尿病人群数据及深入机制研究探讨PM2.5与DKD的关系。
铁是人体必需微量元素,参与机体各种生化反应、发挥生理功能,而铁过载则会催化生物氧化造成组织损伤。人体主要通过饮食摄入铁元素,铁作为一种空气中的粉尘污染物也随呼吸系统进入人体。大量临床资料及动物实验发现三价铁离子(Fe3+)过载促进DKD发生发展。在动物模型和糖尿病人群中都观察到铁在肾脏沉积增加[21]。Khan等[22]发现2型糖尿病伴白蛋白尿的患者,血清Fe3+水平与尿白蛋白/肌酐水平显著正相关。而低铁、富多酚,限制碳水化合物饮食可减少DKD患者肾功能衰竭发生,并降低全因死亡率[23]。
在糖尿病动物模型中,已证实铁在体内沉积与肾脏疾病严重程度正相关[24]。在慢性蛋白尿相关的肾衰竭动物模型中,研究者亦观察到铁促进了其慢性肾间质炎症和纤维化[25]。限制糖尿病模型小鼠饮食中铁的摄入,能防止蛋白尿、肾脏系膜扩张、细胞外基质沉积和肾小管损伤的发展,阻止DKD发生。其可能的机制为:限制铁摄入通过阻断肾脏还原型辅酶Ⅱ氧化酶亚基p22和NOX4,抑制氧化应激[26]。铁过载主要导致氧化应激增强,通过Fenton反应,产生大量具有细胞毒性的羟自由基,由一氧化氮参与肾小球的高灌注和高渗透;也可导致炎性介质如转化生长因子β表达增多,促进肾小球硬化和肾脏纤维化。可通过增加富钙饮食抑制铁吸收并减少富铁食物摄入从而降低机体铁含量,避免肾损伤。
镉是一种肾毒性金属污染物,广泛应用于工业制造并在环境中散播。人们主要通过食物和烟草暴露于镉。镉在人体内半衰期长达15~30年。大量流行病学研究及动物实验表明,镉暴露与肾小管和肾小球损伤加重相关,在糖尿病患者尤甚。澳大利亚一项研究发现在年龄及体质指数匹配的两组2型糖尿病患者,伴有蛋白尿者尿镉水平明显高于无蛋白尿者;且在矫正年龄、性别、体质指数、吸烟状态、血压后,尿镉水平与尿白蛋白水平仍显著正相关[27]。一项纳入800例瑞典女性的研究发现,尿镉水平与肾脏肌酐清除率、eGFR均明显负相关[28]。Chen等[29]在229例中国2型糖尿病患者中,发现尿镉水平较高患者尿中β2-微球蛋白(反映近端肾小管功能损害指标)增高3~4倍。亦有既往研究发现,尿镉水平与尿N-乙酰-β-氨基葡萄糖苷酶(N-acetyl-β-glucosidase,NAG,DKD潜在标志物之一)也显著相关[30]。因糖尿病动物的肾脏对镉的易感性比非糖尿病者高,镉在其肾脏组织的沉积比非糖尿病者高2倍,在糖尿病模型动物和非糖尿病动物饮水中加入镉喂养90 d后,糖尿病组尿中NAG水平是非糖尿病组的2倍[31],提示镉暴露可加重糖尿病肾脏损伤。
其他环境污染物如苯、邻苯二甲酸盐、全氟烷基酸、三聚氰胺等,有研究显示它们与CKD发生关系密切,但缺乏在糖尿病患者中探讨其与尿白蛋白水平、DKD发生关系的研究,它们与DKD的特异性关系尚不明确。
DKD患者进展为ESRD后,其心血管风险及全因死亡将显著升高,积极寻找DKD危险因素是防止其发生、发展的重要手段。流行病学及基础研究显示,环境化学物质是DKD发生发展的危险因素,但目前有关环境因素与DKD关系的认识仍然有限,环境化学物质与DKD的因果关系、作用机制还有待更多实验去探讨。另一方面,在开放的环境中,人体受到多种环境因素影响,而研究者往往单独考虑某一种环境化学物质,各种环境化学物之间的交互、干扰作用尚不得而知。此外,由于DKD是CKD的一种类型,环境污染物与CKD进展的研究可为未来DKD研究提供更多参考。
综上所述,基于当前对环境因素与DKD关系的认知,有必要进一步规范环境化学物质的使用规定,同时对较明确的环境污染物采取个性化防护措施,减少糖尿病患者环境化学品暴露,阻止DKD的发生和进展。