传感器的限制性外膜技术是指在传感器表面依次涂覆多层不同功能的膜，包括限制膜、亲水膜、绝缘膜等，这些功能膜是以生物相容性较高的聚合物或有机物为主体，其主要功能有：①限制葡萄糖通过速度；②加速氧的传递；③改善传感器-组织界面的生物相容性；④保护传感器，增强传感器的生物-力学特性。可以说，持续葡萄糖监测传感器能否投入使用，膜技术至关重要。

组织间液中的溶解氧与葡萄糖通过外膜进入酶层，葡萄糖分子与酶反应，产生电活性的反应产物，向内扩散到达电极表面，形成电极电流；若溶液中存在电化学干扰物质（或对酶有反应的干扰物），也能扩散进入电极表面产生干扰信号。

如何提高传感器的组织相容性，降低异物反应对传感器带来的影响，是传感器研究面临的一大技术难题。目前上市的雅培瞬感扫描式葡萄糖系统限制外膜采用的是一种由树脂交联的乙烯基-吡啶-苯乙烯共聚物^[7]。这种膜具备较强的水化作用，一旦植入人体，该层外膜能够立刻水化，膜的骨架则可在数小时内水化，大大降低传感器植入人体后排斥反应对传感器造成的不良影响。有研究表明，在兔子肌肉的植入实验中，植入一年后的传感器上未现组织纤维化包裹现象^[7]，表明这种外膜具有良好的生物相容性。

FGM传感器监测的是机体皮下组织间液的葡萄糖水平，每分钟检测一次，每十五分钟记录一次葡萄糖结果，并给予当下血糖变化趋势的提示。

酶技术的运用是精准检测葡萄糖的重要前提。所谓"连线酶"，其实就是将一系列参与葡萄糖反应的酶、辅酶、介质连接在一起的特殊的酶复合物。FGM的连线酶是由葡萄糖氧化酶、黄素腺嘌呤核苷酸（flavin adenine dinucleotide，FAD）、锇介质、过氧化物酶等组成的酶复合物。FGM采用的连线酶的技术主要有三大特征：信号稳定、不依赖于氧气和电位低^[8]。

连线酶葡萄糖反应过程是组织液中葡萄糖与连线酶接触，被氧化并释放出电子，通过锇介质传递电子至工作电极，生成电信号；电信号由扫描器捕获并转换成能够展示葡萄糖水平随时间变化的数据。对于大多数的CGM传感器，葡萄糖氧化酶与葡萄糖反应时，每个葡萄糖都需要一个氧分子参与反应，然而人体组织间液氧气浓度要远低于血液葡萄糖浓度，容易出现"氧匮乏"的情况；而FGM传感器的连线酶技术不依赖氧气产生信号，而是使用锇介体作为电子传递剂，从原理上解决了"氧匮乏"的问题。

生物传感器工作原理就是利用工作电极将酶反应化学信号转换为可分析的电流信号。生物传感器测定葡萄糖最常用的酶就是葡萄糖氧化酶，而连线酶的活性位点是FAD，以氧化型（FAD）或还原型（FADH₂）两种形式存在。FAD将葡萄糖氧化成葡萄糖酸，反应生成的FADH₂可以被氧气氧化成FAD。氧气接受电子和水形成过氧化氢。连线酶中的过氧化物酶与锇介质，配合低电压可以最大限度地避免干扰物质电流对葡萄糖反应电流的影响（图2）。

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图2

生物传感器中连线酶工作原理

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注：FAD：黄素腺嘌呤核苷酸（还原型）；FADH₂：黄素腺嘌呤核苷酸（氧化型）；H₂O₂：过氧化氢；O₂：氧气

图2

生物传感器中连线酶工作原理

FGM传感器的连线酶采用的电压是40 mV，在这样的低电压情形下大多干扰物质如对乙酰氨基酚、抗坏血酸、尿酸等都不会启动，可减少非特异性电流对传感器葡萄糖读数的干扰。

Hoss等^[9]研究纳入33例糖尿病患者，每例佩戴4个FGM传感器，2个佩戴在手臂，另2个佩戴于腹部，评估佩戴期间传感器对葡萄糖浓度响应值的变化。结果表明FGM传感器在不同受试者之间准确度的差异无统计学意义（P=0.069），受试者身体不同部位腹部和手臂处的准确度差异也无统计学意义（P=0.104），该研究表明在糖尿病患者中使用FGM传感器具有较强的稳定性，随着时间的推移传感器漂移较小。因此，传感器在工厂校准一次，佩戴期间不需要像传统的CGM一样用指血血糖来进行校准。

因技术原因，目前CGM大多仍需每天至少进行1~4次指尖毛细血管血糖值的校准，以确保传感器葡萄糖读数的准确性。这种用户校准有时也会存在一定的局限性：①采用指血校准的方式会给测试者带来不便和痛苦；②校准时操作不当（如未及时输入校准的血糖值或输入错误）会影响传感器系统的精准性；③如果在校准时血糖正处于快速变化时段或传感器信号暂时出现错误（如接触干扰物质），那么经校准后的传感器电信号传输也会有问题，从而影响葡萄糖监测的数值。

FGM采用的是工厂校准传感器，无需测试者参与校准，而是将这一过程交于传感器制造商，制造商在校准过程中将传感器相关信号及信息以传感器代码的形式预编程到传感器设备中，不再需要用户参与校准，避免操作错误等人为风险的存在。

工厂校准包括以下五个步骤：①控制批次一致性，即同一个批次不同传感器之间的差异小，这样可以保证每个批次中经过测试的传感器可以代表其余的传感器准确度；②从一个批次中取多个传感器，在体外环境测试它们对葡萄糖的反应并确定它们的准确度；③将测试得到的准确度经算法转换为代码，代码信息为同一批次中每个传感器提供必要的校准因子；④将该代码编程到传感器电子存储器中；⑤证实最初确定的准确度在传感器保质期内不会发生变化^[10]。

为了保证经工厂校准的传感器的可靠性，在校准的过程中传感器至少要满足以下要求（表1）^[10]。

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表1

工厂校准标准

表1

工厂校准标准

标准	不同环境下传感器准确度的检测目标
同一批次传感器准确度一致	通过体外检测，确保同一批次的传感器准确度差异小
保质期内稳定	通过体外检测，确保在保质期内传感器准确度一致
佩戴期间稳定	体内或体外检测，确保在佩戴期间传感器准确度一致
血液/组织关系恒定	通过体内检测，确保不同用户之间血液/组织间液葡萄糖浓度保持一致

研究表明，FGM传感器满足工厂校准的要求，准确性较高，平均相对误差（mean absolute relative difference，MARD）达到10%^[11]，而目前一般CGM准确性上市标准为MARD<15%。

综上，FGM技术实现了更精准、更人性、更便捷的血糖监测。其低电位反应、不依赖氧气的连线酶以及限制性的外膜技术使传感器拥有了更优异的抗干扰性能，提升了产品的精准性。同时，具有良好生物相容性的外膜、快速水化及稳定性好的连线酶等特性更是传感器在人体内长时间稳定工作的重要基础。新科技改善了糖尿病患者沉重的生活方式，极大地提高了患者的生活质量。