钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（sodium-glucose cotransporter-2 inhibitor，SGLT2i）是一类新型降糖药物，通过抑制肾近曲小管对葡萄糖和钠的重吸收、降低肾糖阈，增加尿糖排出从而降低血糖。SGLT2i在长期持续、稳定有效降糖的同时，兼具降低体重、血压、尿蛋白和血尿酸水平等多种改善代谢的作用^[1]。

降糖药物的安全性始终是临床关注的重点之一。美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）要求开展的心血管结局试验（cardiovascular outcomes trials，CVOT）中，EMPA-REG OUTCOME^[2]、CANVAS program^[3]、DECLARE-TIMI 58^[4]研究结果显示，恩格列净、卡格列净和达格列净均可显著降低因心力衰竭住院风险并延缓肾脏疾病进展风险。设计良好的CVOT虽也可提供安全性信息，但其作为随机对照试验（randomizedcontrolled trial，RCT）仍存在固有的局限性。真实世界研究（real worldstudy，RWS），如EMPRISE研究^[5]，比较了恩格列净上市后前5年（2014至2019年）在治疗2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）的临床实践中与二肽基肽酶Ⅳ（dipeptidyl peptidase Ⅳ，DPP-4）抑制剂（DPP-4i）的有效性、安全性、医疗资源利用率和成本等数据，能够支持和补充相关CVOT的结果。既往研究发现泌尿、生殖系统感染风险增加是SGLT2i的最常见不良反应，而RWS证明SGLT2i与其他二线降糖药物治疗中患者发生感染事件风险相似^[6]。SGLT2i可能发生的严重不良反应，如糖尿病酮症酸中毒（diabetic ketoacidosis，DKA）、骨折、下肢截肢和急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）等风险，也是当前人们关注的重要安全性结局。本文将针对这些SGLT2i安全性问题作一综述与探讨。

通过分析2013年3月至2015年5月间美国FDA不良事件报告系统（FDA adverse event reporting system，FAERS）的数据发现，使用达格列净、卡格列净或恩格列净的1型糖尿病（type1 diabetes mellitus，T1DM）或T2DM患者中73例发生了DKA，由此SGLT2i与DKA的问题引发了关注。

EMPA-REG OUTCOME试验显示恩格列净组DKA事件发生率低于0.1%，且与安慰剂组间无统计学差异^[2]。CANVAS program研究显示，卡格列净组和安慰剂组中均观察到少量DKA事件^[3]；而CREDENCE研究显示100 mg卡格列净DKA风险虽较低，但高于安慰剂（HR 10.80，95%CI 1.39~83.65）^[7]。DECLARE-TIMI 58试验结果显示，较之安慰剂组，达格列净组DKA风险增加（HR 2.18，95%CI 1.10~4.30）^[4]。这些SGLT2i的CVOT结果均报道了DKA风险，但整体发生率较低，甚至与安慰剂组无差异。

RWS也有类似的发现，Fralick等^[8]利用美国商业保险大型数据库，匹配了38 045对SGLT2i或DPP-4i治疗的T2DM患者，结果显示，SGLT2i组DKA发生风险显著更高（HR 2.2，95%CI 1.4~3.6），但需住院治疗的DKA较为罕见。而EMPRISE研究近期公布了第一次中期分析（2014年8月至2016年9月期间数据，匹配17 551对患者）结果显示，恩格列净组不增加DKA发生风险（HR 1.74，95%CI 0.84~3.58）^[5]。

使用SGLT2i发生的DKA临床表现可不典型，约1/3患者就诊时为正常血糖的DKA^[9]，因此治疗中血糖正常或轻度升高不能排除DKA，需进一步诊断。目前尚不能确定该药与DKA的因果关系，相关机制可能为SGLT2i促使胰岛素/胰高血糖素比值下降，动员机体内源性葡萄糖生成，促进脂肪氧化分解及肝脏酮体生成^[10]。DKA高危人群包括胰岛素缺乏的个体（T1DM或成人晚发性自身免疫性糖尿病）和低C肽水平的T2DM患者。此外，DKA的发生与可能引起代谢性应激的诱发因素有关，如手术、外伤、感染、血容量不足、饥饿、低碳水化合物饮食等，治疗时需要考虑和规避这些因素^[10]。使用SGLT2i如出现疑似DKA的症状（如腹痛、恶心、呕吐、乏力等），即使血糖未明显升高，也应及时监测和明确是否发生DKA，一旦确诊，应停药并按常规流程救治^[10]。

卡格列净上市时已发现一定的骨折风险信号，并列为不良反应；2015年9月10日FDA加强了卡格列净与骨折风险增加相关的警告，并修订了药物标签中"增加骨折风险"、"降低骨密度"的信息。CANVAS program研究结果显示，卡格列净组患者的骨折发生率均高于安慰剂组（HR 1.26，95%CI 1.04~1.52）^[3]。CREDENCE试验虽显示卡格列净不增加骨折风险（HR 0.98，95%CI 0.70~1.37），但需要注意的是，CREDENCE试验仅使用了低剂量（100 mg）的卡格列净^[7]；FDA至今未撤去对卡格列净骨折风险的警告。

骨折风险增加、骨密度降低是否为SGLT2i的类效应尚存争议，目前的CVOT未发现恩格列净和达格列净增加相关风险的临床证据。EMPA-REG OUTCOME显示，恩格列净与安慰剂相比骨折发生风险无统计学差异^[2]。头对头比较恩格列净与格列美脲的EMPA-REG H2H-SU试验，随访长达4年发现，两组股骨头、腰椎T值的均值均在正常范围内，组间差异无统计学（P=0.374，P=0.784）^[11]。Ljunggren等^[12]研究发现，在二甲双胍治疗失效的T2DM患者中加用达格列净或安慰剂治疗，组间骨形成、骨吸收指标和骨密度无统计学差异，也无骨折事件发生；DECLARE-TIMI 58试验结果也类似^[4]。

在更大样本量的RWS中，一项基于瑞典和丹麦的国家登记数据库的研究，匹配了17 213对使用SGLT2i和GLP-1受体激动剂的T2DM患者，结果发现2组间骨折风险相似（HR 1.11，95%CI 0.93~1.33）^[13]。大型巢式病例对照研究显示，SGLT2i联合二甲双胍治疗不增加上肢（OR 1.00，95%CI 0.72~1.39）或下肢（OR 0.99，95%CI 0.71~1.37）骨折风险^[14]。EMPRISE研究也表明，恩格列净与DPP-4i相比，骨折发生风险相似（HR 0.81，95%CI 0.41~1.57）^[5]。

目前卡格列净增加骨折风险的机制尚不清楚，可能与血磷酸浓度增加和骨密度降低有关^[15]。总体来说，SGLT2i与增加骨折风险的关系仍有争议，未来仍需要更多RCT、RWS持续监测其与骨代谢、骨密度和骨折的关系，骨折高风险人群（如绝经后妇女或骨质疏松患者）中仍应谨慎使用此药，尤其是卡格列净。

FAERS报告的分析结果表明，应用卡格列净与截肢风险增高相关，而达格列净、恩格列净与之无相关性^[16]。CANVASprogram研究结果显示，较之安慰剂组，卡格列净组下肢和足部截肢风险增加（HR 1.97，95%CI 1.41~2.75）^[3]。因此FDA于2017年5月，要求卡格列净添加增加下肢和足部截肢风险的药物标签。CVOT显示，与安慰剂相比，达格列净（HR 1.09，95%CI 0.84~1.40）^[4]、恩格列净（HR 1.00，95%CI 0.70~1.44）^[17]不增加截肢风险。

对此，RWS的结果也并不一致。瑞典和丹麦的数据库研究发现，与GLP-1受体激动剂相比，接受SGLT2i治疗的T2DM患者下肢截肢风险增加（HR 2.32，95%CI 1.37~ 3.91）^[13]。而EMPRISE中期结果则与EMPA-REG OUTCOME结果一致，提示恩格列净不增加截肢风险（HR 1.14，95%CI 0.64~2.04）^[5]。

综合CVOT和RWS的结果来看，除卡格列净外，其他SGLT2i与截肢的关系的报道并不一致，仍需进一步监测。且目前相关机制尚不清楚，有观点认为容量不足可能是引发糖尿病患者截肢的诱导因素之一。如患者出现明显的足部感染或皮肤溃疡等并发症，可考虑中止卡格列净的治疗。

2016年6月14日，FDA加强了对卡格列净和达格列净AKI风险的警告。据2013年1月至2016年9月的FAERS分析报道，18 915名使用SGLT2i的患者中约6.5%发生了AKI事件，且使用该药的T2DM患者AKI发生率明显高于其他治疗（ROR 1.68，95%CI 1.57~1.8）^[18]。

然而CVOT和RWS研究中未见卡格列净、达格列净、恩格列净增加AKI发生率的报道。CANVAS program研究结果显示，尽管卡格列净组血容量不足发生率显著高于安慰剂组（P=0.009），但卡格列净组AKI（P=0.33）及肾脏相关不良事件（P=0.32）发生率未见显著增加^[3]。达格列净和恩格列净的CVOT均表明血容量不足无组间差异^[2,4]。EMPRISE中期分析中，与DPP-4i相比，恩格列净显著降低36%需要透析的AKI相对风险（HR 0.64，95%CI 0.43~0.95）^[5]。另一项使用两个慢性肾脏病登记数据库的研究发现，使用SGLT2i相较于其他降糖药，不增加AKI发生率^[19]。可见，SGLT2i是否引起AKI风险并不明确。

SGLT2i可能引起AKI的机制包括管球反馈引起的高滤过和渗透性利水的作用所导致的有效血容量减少，也可能由加重肾髓质缺氧损伤所造成^[20]。尽管证据不足，在使用SGLT2i前仍应考虑患者是否具有AKI易发因素，如血容量不足、慢性肾功能不全、充血性心力衰竭及合并用药等。治疗前，需检测肾功能以确认是否可起始治疗，如患者基线eGFR<60 ml·min^-1·（1.73 m²）^-1，可考虑在开始治疗的1~2个月内持续检测eGFR。使用SGLT2i期间应监测肾功能，如患者出现AKI的体征和症状，应立即停药并开始治疗。

SGLT2i的总体安全性较好，而随着临床实践的积累与研究证据的深入，DKA、骨折、下肢截肢和AKI等安全性问题引发关注。真实世界研究EMPRISE在安全性数据所得结论与EMPA-REG OUTCOME试验相一致，补充了恩格列净的相关安全性证据。但由于目前报道的发生率较低，尚不能确定SGLT2i与这些不良事件的因果关系，未来需要更多RCT和RWS的持续监测。另一方面，临床医生对这些可能存在的安全性问题仍需关注，增强合理用药意识，规避和防范不良反应，根据患者的个体情况，平衡获益与风险，为患者选择合适的治疗方式。