根据2001年英国Cochrane中心联合循证医学和流行病学领域权威专家制定的循证医学临床证据的分级，随机对照试验（randomized controlled trail，RCT）证据是Ⅰ级证据，被公认为评价某种药物或治疗方式疗效和安全的金标准，是指南中主要推荐的证据。目前，我国主导的糖尿病临床研究仍较多为描述性研究，干预性研究偏少，尤其缺乏设计严谨、合理的高质量RCT，而低质量的RCT可能会错误地估计疗效及安全性，因此，规范合理的设计RCT研究至关重要^{［1, 2］}。

RCT就是从目标人群中选出合适的研究对象（Participants），进行随机化分组（Randomization），对不同组实施不同的干预（Intervention），随访一段时间，然后比较试验组和对照组（Control）之间的结局（Outcomes），以比较干预效果的不同（图1）^［2］。实验性研究之所以优于观察性研究，在于RCT具备阐明某个特殊干预措施和结局之间因果关系的能力，而采用随机分配的干预措施可以降低混杂因素的影响，设盲（Blinding）可以降低在结局确认和疗效判定时产生的偏倚。因此，把握RCT的设计就是要关注如何选择合适的研究对象、设立恰当的对照、具体的干预措施、定义合理的结局，以及把握随机化和盲法的实施方法。

点击查看大图

图1

随机对照试验的设计要点

点击查看大图

图1

随机对照试验的设计要点

1.定义入排标准：在临床试验中，定义研究对象的选择标准是研究开展的第一步。制定入选标准（inclusion criteria）或排除标准（exclusion criteria）的目的是为了确定一组用于研究措施对结局影响的人群。入选标准是根据研究问题和研究效率确定目标总体；排除标准是依据研究问题所定义的不能参与研究的人群。常见入选标准包括疾病特征、人口学特征、入组前疾病的状态等；排除标准常为潜在高风险人群，失访可能性较高的人群。例如，2008年Weng等^［3］在Lancet上发表的《在新诊断的2型糖尿病患者中使用胰岛素强化治疗对胰岛β细胞和血糖控制的影响：一项多中心随机对照研究》中，纳入标准包括根据1999年世界卫生组织的标准诊断既往未用过任何降糖药物的2型糖尿病患者，患者的年龄为25~70岁，空腹血糖为7.0~16.7 mmol/L。排除有以下情况的患者：有急性或严重的慢性糖尿病并发症；严重的并发疾病；谷氨酸脱羧酶抗体阳性；青少年发病的成人型糖尿病；线粒体糖尿病。根据以上入选标准和排除标准筛选出研究人群，即纳入新诊断的2型糖尿病人群，其他类型的糖尿病患者以及可能合并有严重并发症的2型糖尿病患者应该排除。

需要注意的是，入选标准应该产生足够数量的受试者，入选标准也应将试验发现的可外推性和招募的容易程度最大化。例如，如果感兴趣的结局发生率较低，如心血管事件，通常有必要招募高危人群（如2型糖尿病患者合并一项或多项心血管危险因素）以减少样本量和随访时间，从而保证可行性。排除标准应该是慎重的，因为不必要的排除可能导致招募到足够数量的受试者更加困难，削弱结果的外推性，并增加招募的复杂性和成本。

2.设计足够的样本量：样本量计算是RCT研究中的重要环节，直接影响结果的可信度和研究效率。样本量过大可能会降低研究的可行性，样本量过小可能导致检验效能较低。一项研究应当有足够大的样本量，以便在存在差异时能够发现这种差异是否有统计学意义。样本量计算需要考虑的因素有：（1）各组预期的结局（可以揭示组间结局指标的差异）；（2）Ⅰ类错误概率α（通常取双侧α=0.05）；（3）Ⅱ类错误概率β（通常取β=0.20，Power=1-β=0.80）；（4）当结局为连续性变量时指标的标准差。作者应当说明是在哪个主要结局变量的基础上计算的，计算中所使用的各个参数以及所获得的各组样本大小。还应说明是否考虑了失访和退出等情况，将样本量进行了相应扩大^［4］。

1.干预措施：干预措施可以是某种药物、某种行为干预治疗方法或是这些方面的组合。例如在Weng等^［3］的《在新诊断的2型糖尿病患者中使用胰岛素强化治疗对胰岛β细胞和血糖控制的影响：一项多中心随机对照研究》研究中，制定的干预措施为胰岛素强化治疗（胰岛素泵强化治疗或胰岛素多次注射治疗）。胰岛素泵强化治疗组通过胰岛素泵皮下注射人胰岛素（诺和灵R），以0.4~0.5 U/kg计算起始胰岛素总量，50%用于基础量，50%用于餐时量。胰岛素多次注射治疗组按照同样的方法计算起始胰岛素总量，以30%-20%-20%-30%的比例分配到早、中、晚餐餐时胰岛素（诺和灵R）和睡前胰岛素（NPH，诺和灵N）。胰岛素剂量每天进行调整，使血糖控制目标达到空腹小于6.1 mmol/L，餐后2 h小于8.0 mmol/L。强化治疗时间维持2周。

研究者在设计干预措施时应考虑如下事项：包括干预措施如药物的剂量、疗程，以及能达到效力和安全性最大平衡的干预频率。考虑使用单一还是联合干预措施、受试者的可接受性，以及治疗方式在实践中的可外推性也很重要。由于RCT研究人力和财力耗费较大，因此，在研究问题尚未确定之前，建议是先开展观察性研究，确定研究问题后再开展RCT研究。

2.对照：对照组的设置，主要目的是控制混杂因素，通过与对照组的比较判断干预措施的有效性和安全性。常见的对照类型有安慰剂对照、空白对照和阳性对照等。最佳的对照组是接受无疗效的治疗，对于药物而言，通常需要与试验药物外观上无区别的安慰剂（placebo）。这种策略抵消了阳性药物所导致的安慰剂效应（即通过暗示或期望），使研究分组之间的任何结局差异都可归因于干预产生的特定效应。

通常不可能撤销研究干预措施之外的其他治疗，例如，在一项研究一种新药是否可以降低已确诊的冠心病患者心肌梗死风险的试验中，从伦理学上讲，研究者不能禁止或劝阻患者正在服用常规药物，如阿司匹林、他汀类和β-受体阻滞剂。一个解决办法是给予试验中所有研究对象标准的药物治疗，尽管这种方法降低了整体的事件发生率，从而增加了所需要的样本量，但是可以检验相关的临床问题，即在给予标准治疗的基础上，新的干预措施是否可以改善结局。比如，在CANVAS研究中，为了研究在心血管高风险人群中卡格列净对心血管结局的影响，干预组的受试者在背景用药的基础上给予卡格列净治疗，对照组在背景用药的基础上给予安慰剂治疗，背景用药包括其他降糖药物和降压、降脂药物^［5］。

RCT研究中的终点指标，常见包括主要终点和次要终点、有效性终点和安全性终点等。试验通常应包括几类结局事件，以丰富研究结果并增加二次分析的可能性。但是，应将其中的一个结局设定为主要结局以反映主要研究问题，估算样本量，并明确研究实施的优先方向。一些试验将主要结局定义为许多不同事件或测量组成的结局，称为复合结局。如果每一个结局都有重要的临床意义，每一种情况治疗起效机制是相似的，并且干预有希望减少每一种事件的发生风险时，这可能是合理的。例如，在研究卡格列净对肾脏保护作用的CREDENCE研究中，肾脏的硬终点事件定义为终末期肾病、血清肌酐倍增、肾脏或心血管死亡的复合终点^［6］。复合结局通常比单一结局提供更高的效能，因为会有更多的事件发生。

通常，采用连续变量评价结局，比如血糖、胰岛功能、体重、血压、生活质量等，通常比二分类变量的结局所需要的样本量更少。以二分类变量指标，比如糖尿病发生、心血管死亡等为主要结局的RCT需要更多的受试对象、更长的干预时间，所需的费用也更加昂贵，但是能够直接反映和回答所提出的科学问题。

另外，研究者应该加入能识别由干预导致的不良反应（adverse effects）产生的安全性指标的测量。不良反应通常按严重程度进行分类，可能从相对较轻的症状到严重且致命的并发症。严重不良事件（serious adverse event，SAE）定义为死亡或危及生命的事件、需要住院治疗或延长住院治疗时间的事件、残疾或永久性损伤，出生缺陷，以及其他需要医疗或手术干预来防止其中一个结局发生的重要医学事件。SAE通常必须立即报告伦理审查委员会和试验的资助者。

控制偏倚是RCT中最重要的一项内容，方法主要包括随机和设盲。

1.随机化：随机化分组是指在参与RCT研究中的每个受试者能够有同等机会接受任何一种治疗或干预，平衡试验组和对照组之间的混杂因素。随机化的重要特征是操作过程是真正的随机分配治疗（allocates treatments randomly），并且分配过程是不受干扰的，从而使随机化不受有意或无意的因素影响。

常见的随机策略有简单随机化、区组随机化、分层随机化、协变量适应随机化等。通常情况下，首选的方式是将纳入的受试者个体采用简单的随机化方法分配到每个干预组。区组随机化，是指预先确定好一个“区组”，比如6个人（也可以是4或8个人等），在这个区组内进行随机化，对每个区组内的6个人进行随机化分配，是一种可以平衡对照组和试验组受试者人数的常用方法。分层区组随机化是为了确保组间与结局紧密相关的变量水平均匀分布，比如研究心血管疾病发病率的试验中，根据有无心血管疾病病史、合并心血管风险因素的个数等进行分层，因而能确保基线每组分配的受试者发生心血管疾病的风险组间均衡，也能提高小样本试验的效能，而对于受试者超过1 000名的大型试验中，分层随机化则获益甚微，因为随机分配可以保证基线变量的均匀分布。

分组隐匿（allocation concealment）指在诊断患者、审核患者合格性、征求患者加入、随机分配的阶段，使患者、医师和分组人员都不知道随机序列以及相对应的组别的一种方法。随机化的精髓在于其不可预测性，只有同时采用分组隐匿才可以彻底避免选择偏倚，在最大限度上使各项已知和未知的预后因素在组间达到可比，最终可以将组间结局的差异归因为干预措施效果的差异^［7］。

中心随机分组的方法属于典型的含有分组隐匿的随机分组方法，即当确定了一个患者的合格性，并征得患者书面同意参与研究后，才向中心分组人员或部门索取随机数字，并以此给予治疗。通过互联网进行中心随机分组是目前最常用和最佳的方法。不透明的密封信封不是可靠的分组隐匿的方法，因为分组者可以预先打开信封，并根据里面显示的治疗和患者的情况决定是否纳入下一个患者或是否参与研究，从而破坏了随机序列，导致随机分组的失败。

2.盲法：盲法指为了使患者、医师或资料搜集人员不知道患者接受的是什么治疗而采用的一种程序或方法。当结局指标是主观评价的指标，如疼痛，乏力时，使用盲法尤为重要，采用盲法可以消除患者、医师和资料收集者的期望偏倚，因此最好采取双盲。除了一些十分客观的结局指标，如死亡和仪器自动测量的结局外，都应该尽可能对资料收集或结局评价人员采取盲法，以降低测量误差，减少信息偏倚。实施盲法，可以减少进入不同研究组的患者对干预措施心理上或生理上反应的差异，也使患者更易遵守试验方案，从而减少寻求其他治疗措施的机会，也可减少失访。对实施研究的医师，盲法可避免他们对不同组别的患者区别对待，从而使随机分组获得的组间可比性在治疗和观察阶段得到维持和延续，减少可能发生的混杂和信息偏倚^［7］。

RCT是一种试验性设计，受试者被随机分配至两个或两个以上的干预组。虽然一组受试者常被分配至安慰剂组，但RCT可包括两个活性治疗组（试验组及阳性对照组）。之后随访一段时间，然后比较试验组和对照组之间的结局。RCT通常是唯一能够充分控制不可测量混杂因素的研究，并且常是证明因果关系的最高证据。