创伤后应激障碍(post-traumatic stress disorder，PTSD)是指人在遭遇或对抗重大压力后，其心理状态发生变化产生的一种失调后遗症。PTSD早期被军事精神病学家和精神分析学家探索，是一个引起广泛社会关注的公共卫生问题。近年来全球发生一系列突发公共卫生事件，如2013年流行的SARS以及2019年底开始出现的新型冠状病毒(COVID-19)，这些事件的爆发导致部分患者及医务工作者出现一系列心理问题，甚至罹患PTSD，使得PTSD成为一个疾病研究热点，了解PTSD患者脑功能变化对于预防人民群众心理疾患及积极治疗患者均有重大帮助。因此本文就关于PTSD患者脑功能变化的功能性磁共振成像最新研究进展做一综述，以增强大众应对一系列突发公共卫生事件持续存在情况下的心理健康恢复能力。
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伴随人类社会生活压力日益增加，创伤后应激障碍(post-traumatic stress disorder，PTSD)作为一种常见的神经心理障碍逐渐走进大众视野，PTSD不仅是诊断结果，更是不健康心理缓慢发展的过程。与其他心理障碍不同的是PTSD病因很容易确定，一般源于各种严重紧张事件，包括军事战争和自然灾害，PTSD治疗成本高昂，给社会造成沉重的经济负担。PTSD患者症状主要有：创伤再体验、消极回避、过度觉醒等[1]。
在医学上，磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)主要用于提供器官的解剖结构图像，尤其在中枢神经系统疾病诊断中发挥着巨大优势，同时MRI也提供关于机体组织的生理状态、血流灌注、血管通畅情况等信息。功能性磁共振成像(functional magnetic resonance imaging，fMRI)是一种测量组织血流动力学变化的技术，也是目前认知神经科学中神经成像的支柱。fMRI的主要优点在于无创性、可重复性、时空分辨率高，早在20世纪90年代早期，fMRI就已被应用于诊断神经系统疾病和心理疾病。磁共振扫描技术、图像后处理技术以及实验设计和分析方法的进步有望推动fMRI从针对大脑解剖结构基础研究到针对大脑组织深层次研究的转变[2]。高分辨率fMRI越来越流行，能够提高扫描图像的空间分辨率和疾病诊断的敏感度[2]。除此之外，血氧水平依赖(blood oxygen level dependent，BOLD)信号的改变用于反应血液氧含量和大脑活动区域血流量的变化，而将BOLD与fMRI相结合的血氧水平依赖功能磁共振成像(blood oxygen level-dependent functional magnetic resonance imaging，BOLD-fMRI)的基础是大脑血流动力学变化与其神经活动之间存在紧密关联，大脑某区域内神经元的激活将会降低相应血管内氧含量，而此大脑区域随后补入新鲜的含氧血流，导致去氧血红蛋白含量相对减低，在MRI图像上表现为T2WI信号增强，而最终新鲜含氧血液的供应过剩也会造成BOLD信号增加[3]。BOLD-fMRI可以通过检测血液氧含量和大脑活动区域血流量的变化进而在个体静息状态或进行各项生理活动时反映各个大脑区域的参与程度，因此BOLD-fMRI已迅速成为研究个体大脑功能的流行技术。我们通过BOLD-fMRI来探索PTSD患者大脑在进行各项活动时各部分结构fMRI信号的异同，进而了解PTSD患者大脑的相关情况[4, 5]。
fMRI包括基于任务态的功能磁共振成像(task-fMRI)和基于静息态的功能磁共振成像(resting-state fMRI，rs-fMRI)，主要功能是提供处理涉及大脑系统情绪以及记忆和注意力问题的诊断信息[6]。task-fMRI用于体现大脑在机体进行各项试验活动时大脑功能变化情况，已被广泛应用于体现轻度创伤性脑损伤后大脑内部的神经解剖学和功能变化[7]。rs-fMRI展示了大脑在机体安静状态下的大脑活动情况[8]。同时具有任务态和静息态的fMRI试验的数量正在迅速增长，研究表明，这两种状态fMRI的相互协调有益于临床试验的开展[9]。相关文献实验研究结果表明PTSD患者(特别是年轻人和受教育背景较高的人)，不仅心理上存在不良情况[10, 11]，大脑内更存在巨大解剖结构变化、认知功能严重降低、神经网络调制改变等表现[12, 13, 14]，因此本文对PTSD患者大脑内一系列结构及功能变化的fMRI最新研究进展做一综述。
自发性活动主要是指机体在静息状态下进行自我思考、维持意识觉醒以及在面对外界干扰时及时切换到活跃状态等，而与这些功能相关的大脑区域被称为神经网络，与PTSD临床症状相关的主要有两种：默认模式网络(default mode network，DMN)和显著网络(salience network，SN)。
DMN也被称为任务负网络，在个体静息状态时很活跃，但在进行各项生理活动或试验任务时被抑制[15]。有关DMN的信息主要是研究者在健康个体静息状态时利用rs-fMRI收集的。从收集结果分析，DMN在自我内省和情景记忆的提取过程中很活跃，BOLD-fMRI显示DMN区域BOLD信号明显增高，这些结果表明，DMN为个体在静息状态下稳定地自发性活动提供了良好的基础。然而，PTSD患者与健康个体相比，BOLD-fMRI显示在个体静息状态时DMN区域BOLD信号明显降低，其降低程度与PTSD症状严重程度成正比，在PTSD患者中，DMN在受到威胁或创伤时也表现出类似的改变[16]。总之，PTSD患者的特征是在其静息状态时DMN功能抑制，机体自发性活动功能受损，BOLD信号降低，相应大脑区域活跃性下降，进而导致认知试验表现不佳[17, 18]。
SN主要功能是连接DMN和执行控制网络，提高机体静息状态和活跃状态的切换效率以及增强前后脑岛间的相互作用。自发性活动功能受损在PTSD的发病机制中具有重要作用，在评估治疗效果方面亦起着关键的作用，并为随后理解SN在BOLD-fMRI中的信号变化提供了理论依据[19]。
目前的研究显示自发性活动功能受损与PTSD的精神病理机制相关[20]，有关自发性活动功能受损的BOLD-fMRI研究可以帮助理解PTSD患者各种临床表现形成的机制，从而有助于临床上的治疗。
选择性注意是一种大脑优先考虑输入感觉信息，进一步详细有效处理问题的能力。选择性注意缺陷属于认知领域能力缺陷，选择性注意缺陷症状的患者不能集中注意力于一种事物，对个人日常生活、工作造成极大困扰。认知行为治疗(cognitive behavioral therapy，CBT)的主要策略是临床医生帮助患者识别、评估和改变与情绪困扰相关的想法，继而用认知行为刺激患者的大脑，增加其对提供成就感、快乐感活动的参与度[21]。
研究者通过研究发现，PTSD患者存在选择性注意缺陷，通过一系列CBT，PTSD患者的选择性注意能力有了提升。CBT在治疗PTSD患者的创伤相关症状和改善心理社会功能方面有显著成效[22]。Thomaes等[23]利用BOLD-fMRI成像技术进行了为期6个月的心理教育以及CBT对患者选择性注意影响的纵向研究，研究发现大脑左前脑岛和前扣带回(anterior cingulate cortex，ACC)区域与选择性注意有关，BOLD-fMRI显示PTSD患者接受CBT治疗前大脑左前脑岛和ACC区域BOLD信号降低，表明患者选择性注意下降；CBT治疗后相同大脑区域内BOLD信号增高，表明患者选择性注意提高。Cerdá等[24]在对PTSD患者进行为期一年的CBT后，对研究结果进行统计学分析发现使用CBT组PTSD患者临床症状较对照组明显减轻，选择性注意有明显提高，BOLD-fMRI显示相关脑区内BOLD信号显著增强。综上研究表明PTSD患者存在选择性注意缺陷，CBT有利于提高PTSD患者选择性注意能力，进而缓解PTSD症状。
正常大脑反应能力是大脑顺利进行高级活动的保证，而注意力下降会导致大脑反应能力降低，进而影响机体正常活动。目前相关研究证实大脑前额叶皮层(prefrontal cortex，PFC)区域与调节大脑注意力、反应能力等脑功能有关。在一个“去/不去”的试验研究中，Jovanovic等[25]研究了41名患有PTSD女性注意力方面的情况，其中20例有较明显的临床症状，21例无明显临床症状。BOLD-fMRI显示PTSD患者大脑PFC区域BOLD信号显著降低，即有明显临床症状的PTSD患者大脑的反应能力明显下降。
自适应fMRI神经反馈(adaptive fMRI neural feedback，A-nf)[26]已经成为一种探索大脑网络的独特方式。应用A-nf时，BOLD-fMRI实时显示受试者大脑BOLD信号，BOLD信号随着大脑活动的增减发生相应变化。情感冲突试验显示，PTSD患者大脑中BOLD信号明显降低，对事物的反应能力明显下降。研究显示，情绪失调是导致PTSD患者在受到创伤性脑损伤后出现认知障碍和反应能力下降的重要因素[27]。这些研究恰好解释了PTSD患者在受到创伤后出现神情麻木、无法集中注意力于自己学习与生活这一现象的原因，同时为今后开展基于BOLD-fMRI技术治疗PTSD患者奠定了理论基础。
研究者将反应抑制定义为大脑内管理运动的区域停止工作，主动抑制定义为跟随周围环境变化有预期的停止。停止信号预测任务(stop-signal anticipation task，SSAT)是停止信号任务的一个修改版本，用于探索样本人群反应抑制和主动抑制方面的情况。Rooij等[28]使用SSAT对样本人群探索反应抑制情况。BOLD-fMRI发现，在SSAT任务中，与健康个体相比，PTSD患者大脑左侧前、后中央回BOLD信号较弱，主动抑制降低；在反应抑制方面，健康个体大脑左侧前、后中央回BOLD信号降低的速度小于PTSD组，即健康个体主动抑制速度比PTSD组更快。此外，Rooij等[29]在认知水平上使用SSAT评估反应抑制情况，反应抑制的速度用停止信号反应时间(stop signal response time，SSRT)表示。SSRT长短代表反应抑制过程延迟与否，较高水平的SSRT表明个体反应性抑制更差。根据积分方法对SSRT进行计算，PTSD患者SSRT水平较对照组高，表明PTSD患者反应性抑制降低。
PTSD症状的出现通常与患者在没有受到创伤刺激时大脑对恐惧反应的抑制减少有关，反应抑制、主动抑制降低表明PTSD患者对创伤相关刺激表现出夸大的恐惧反应[30]。因此，对PTSD患者的有效治疗依赖于临床医生引导其增强抑制恐惧反应的能力。
长期以来，研究者们一致认为海马与学习、记忆功能紧密相关，通过MRI检查发现，PTSD患者海马体积明显缩小[31]，在BOLD-fMRI上则表现为海马区域BOLD信号明显降低。PTSD患者在经历过创伤事件后具有强烈恐惧反应的复发和反复回忆的症状，且在回忆创伤事件具体细节方面存在困难，这种症状被称为情境遗忘，是由于海马功能下降导致的[32, 33]，某些临床医生认为这种遗忘可能会随着创伤性记忆的持续存在而继续发展。从治疗角度来看，创伤性记忆可通过回忆任何与创伤经历相关的恐惧事件唤起，并使海马“再情境化”。创伤性记忆的治愈依赖于海马情境遗忘的治愈[32]。通过刺激海马区域，使其BOLD信号增强，达到治疗情境遗忘的目的。这为临床上治疗PTSD相关的失忆症状提供了新思路。
PTSD患者的主要表现是遭受创伤后情绪反应过度，这与大脑内情感调节缺陷相关。当前相对安全的环境和过去创伤事件发生的恐怖环境之间的相似性会引发患者出现令人痛苦的反应，并可能产生一系列其他症状，包括重新体验和高度警惕[34]。
海马体在学习、记忆、空间导航、情感处理中起着重要作用[35]，杏仁核对情感处理发挥着至关重要的作用[36]。Bae等[37]通过研究发现与健康个体相比，绝大多数PTSD患者海马体和杏仁核的体积存在不同程度的减小，在调节自身情绪方面存在不同程度的障碍。另外，研究者通过BOLD-fMRI进行了一系列实验，验证了杏仁核-海马功能连接的准确性和它们之间紧密的相互作用，其中健康个体识别愤怒情绪的准确性与杏仁核-海马功能正常连接呈正相关；而在PTSD患者中杏仁核-海马功能连接出现异常，识别愤怒、厌恶等情绪的准确性明显下降[38]。Lee等[39]在研究中发现PTSD患者面部表情激活时，大脑内不同结构的激活程度有所不同。研究者通过BOLD-fMRI研究大脑对面部表情的激活效应，发现PTSD患者杏仁核、海马体的BOLD信号强度明显高于对照组，而背侧前额叶皮层的BOLD信号强度明显低于对照组。通过一系列事件激发PTSD患者的情绪反应之后，PTSD患者ACC和双侧额叶区域BOLD信号强度明显降低，左海马旁区域BOLD信号强度增强。
近年来，在MRI等神经成像技术帮助下，对于PTSD的认识、诊断取得了显著进展。随着分子生物学和成像技术领域的发展，人们对PTSD背后的分子和神经机制进行了深入研究。目前研究表明，PTSD是一种涉及损伤调节，以情感处理障碍、认知障碍为特征的综合征。本文所涉及的调查研究存在一些局限性：使用不同认知任务试验评估大脑在BOLD-fMRI扫描期间的活动、表现可能会造成结果的异质性；参与研究的受试者与其他精神疾病有共病症(如抑郁和焦虑症)，这降低了发现特异性的可能性。综上所述，我们应充分利用磁共振等影像检查设备，进一步发现、归纳、总结PTSD患者fMRI影像学特点，为临床诊疗提供强有力依据，并在帮助世界卫生组织规划有效干预战略时，降低世界各国人民当前在面临COVID-19大流行情况下产生不健康心理的可能性。
ACKNOWLEDGMENTS Shandong Province Natural Science Foundation (No. ZR2019BH025).
作者利益冲突声明：全体作者均声明无利益冲突。
