微血管侵犯(microvascular invasion，MVI)是影响肝细胞癌术后复发及转移的重要因素之一，与患者预后及治疗密切相关。然而MVI只能通过病理学确诊，通过MRI检查精确预测MVI对选择治疗措施及改善患者预后具有重要意义及发展前景。目前已经提出了较多基于MRI检查的成像特征用于MVI的预测，包括肿瘤大小、数目、包膜不完整、边缘不光滑、动脉期瘤周强化、肝胆期瘤周低信号等。影像组学作为新兴的领域，可能是预测肝细胞癌患者MVI的准确而有效的工具，近年来也被研究者们用于探索与MVI之间的联系。本文就术前MRI检查及基于MRI的影像组学模型预测肝细胞癌MVI的研究进行综述。
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原发性肝癌是肝脏最多见的原发性恶性肿瘤，其致死率在全球癌症中排名第二。原发性肝癌包括三种类型，即肝细胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)、肝内胆管癌及两者的混合型，其中以HCC最多见，约占75%[1]。根据HCC患者的临床分期，其治疗手段主要包括肝切除术、肝移植术、肝脏消融治疗、肝动脉化疗栓塞术、放射治疗、全身治疗等。目前肝细胞癌的疗效欠佳，仍然面临肿瘤的复发及转移问题[2, 3]。微血管侵犯(microvascular invasion，MVI)被认为是影响HCC手术切除或移植术后复发、转移的众多关键因素之一，并可作为指导复发肝癌患者治疗选择的指标，因此关于肝细胞癌MVI的研究具有重要临床意义及研究价值。
MVI定义为显微镜下在内皮细胞衬覆的血管腔内见到癌细胞巢团，多见于癌旁肝组织内门静脉小分支(含肿瘤包膜内血管)，少见于肝动脉、胆管和淋巴管分支，无肉眼可见的血管癌栓。病理上要求统计全部组织切片内的MVI的数量和分布情况，并作出3组风险分级，分别为：M0：未发现MVI；M1(低危组)：MVI的数量小于等于5个，且分布于近癌旁区域(≤1 cm)；M2 (高危组)：MVI的数量大于5个，或MVI分布于远癌旁区域(＞1 cm)。Lee等[5]分析了1002例肝癌术后患者的相关临床资料，研究表明患者术后第1、3、5年总生存率分别为91.9%、78.9%及69.5%，多因素分析显示MVI是影响总生存率的独立预后因素之一。司安锋等[6]研究了141例肝移植术后患者，发现MVI阳性患者第1、3、5、10年无复发生存率低于MVI阴性患者，并得出了MVI阳性的肝癌肝移植术后患者预后不良的结论。由于MVI必须通过病理学确诊，其在术前判断患者预后及选择治疗策略的作用无法体现出来。因此，准确识别具有MVI高风险的肝癌对于制定适当的治疗方案及改善患者预后至关重要。本文主要从MRI及影像组学特征对肝细胞癌MVI术前诊断的研究进行综述。
MRI检查不仅具有无辐射影响、组织分辨率高等特点，配合各种MRI功能成像可为确定病变性质提供更多的影像信息，能够早期发现及诊断HCC，还可以反映肿瘤内部血流动力学特征、评价残留的肝细胞功能等。肝细胞癌MVI会使肿瘤内部血流动力学发生改变、水分子扩散运动受限等，故术前多模态MRI检查在预测肝细胞癌MVI方面的研究具有广阔前景。不同的研究人员通过观察分析肿瘤的形态学、功能成像、动态增强MRI特征，探索发现了与MVI潜在的关联性。
肿瘤的大小和数目是HCC的重要预后因素。随着肿瘤大小的增加，HCC往往具有更高的血管侵犯频率、肝外转移率和更低的患者存活率。Kaibori等[7]报道，肿瘤直径≥5 cm时，MVI发生率显著增高。有研究表明，MRI上肿瘤数目≥3个对MVI的预测具有较高的特异度(88.2%)[8]。对于多结节型肝细胞癌，Zhao等[9]研究表明，肿瘤总直径＞8 cm、肿瘤数目＞3个是MVI的独立预测因子。Wei等[10]通过应用肝脏成像和数据系统(Liver Imaging Reporting and Data System，LI-RADS)影像特征评估肝癌是否存在MVI，研究发现肿瘤直径(＞5 cm)和结中结结构有效预测MVI的存在。虽然不同研究者关于肿瘤直径的阈值对评估MVI的结论各有不同，但普遍认为肿瘤的直径越大，提示MVI的可能性越大，患者预后越差。
肝细胞癌的假包膜可分为存在或缺失两种类型，包膜根据其结构完整性又可细分为完整包膜及不完整包膜。CT/MRI动态增强扫描时，假包膜在门脉期或延迟期表现为一个强化环，但部分包膜可无强化。关于HCC假包膜与MVI的相关性的多项研究一直存在争议。Lim等[11]研究表明肝癌包膜的存在和结构完整性与MVI的缺失密切相关。其他研究报告指出，包膜的存在是肝癌门静脉侵犯的有力预测因子[12]。同时，一些学者表示，肿瘤包膜与MVI没有明显的相关性[13]。一篇关于包膜完整性与MVI的相关性的Meta分析表明：肿瘤包膜不完整是肝癌MVI的危险因素，完整的肿瘤包膜可能是保护因素，包膜的缺失与MVI无明显关系[14]。同样地，Song等[15]的meta分析研究表明，肿瘤包膜不完整及边缘不光滑对术前预测肝癌MVI有关键作用。
Wu等[16]根据肿瘤的边缘分为两型：(1)边缘光滑，呈结节状肿瘤，肿瘤包膜完整，无结节外生长进入周围肝组织。(2)边缘不光滑，表现为边缘模糊、多结节肿块或结节外生长型，研究结果发现，肿瘤边缘不光滑是肝细胞癌MVI的独立预测因子，敏感度为86.7%，特异度为73.4%。Lee等[17]通过分析197例手术切除HCC的MRI影像信息，同样验证了肿瘤边缘不光滑是肝细胞癌MVI的独立预测因子。Chen等[18]通过评估LI-RADS的影像特征，研究发现马赛克结构和肿瘤边缘不光滑是MVI的有力预测因素。
以上大部分的研究都表明肿瘤越大、包膜不完整及边缘不光滑提示MVI的存在，诊断简便快捷，但是这些形态学征象可能会因观察者们的主观性而导致诊断的一致性不高，今后仍需要多中心的多观察者的联合研究来验证这些征象与MVI的相关性。
扩散加权成像(diffusion weighted imaging，DWI)是一种利用扩散脉冲序列的磁共振功能成像技术，其在微观水平上对水质子的非常小范围的运动十分敏感。随着MR技术的进步和DWI图像质量的提高，DWI可以在常规MRI的基础上提供更多的病变检测信息，从而有助于区分肝癌和发育不良结节[19]。Xu等[20]研究表明b值取50 s/mm2时，所测的表观扩散系数(apparent diffusion coefficient，ADC)(＜1.227×103 mm2/s)预测MVI的敏感度和特异度分别为66.7%和78.6%。Suh等[21]研究发现，在HCC术前评估中，较低的ADC值(≤1.11×103 mm2/s)可作为预测MVI的有用指标，敏感度为93.5%，特异度为72.2%。景梦园等[22]研究表明，应用最小表观扩散系数值(minimum ADC，ADCmin)判断MVI的AUC值为0.866 (95% CI：0.770～0.962)，得出ADCmin在术前无创性评估HCC的侵袭性中具有较大临床价值，可极大改善患者预后的结论。DWI对术前预测MVI具有重要价值，但需进一步探索其ADC值的最佳诊断临界值。
扩散峰度成像(diffusion kurtosis imaging, DKI)是一种特殊的DWI模型，它能够反映分子运动的非高斯分布行为且具有b值范围广泛的优势[23]。Wang等[24]获取了92例HCC的DKI数据(b值：0、200、500、1000、1500和2000 s/mm2)，通过勾画感兴趣区，经机器自动计算获得平均峰度(mean kurtosis，MK)值、扩散率值及ADC值，其中两个观察者的MK值在MVI阳性病变中显著高于阴性病变(P＜0.001)，首次提出MK值升高与MVI显著相关的结论。Cao等[25]研究的MK、ADC等扩散参数中，在MVI阳性组和阴性组之间只有MK差异有统计学意义(0.91±0.10 vs. 0.82±0.09；P＜0.001)，在评估MVI方面表现为中等诊断效能(AUC：0.77)。综上，与传统DWI模型得出的ADC值相比，基于DKI模型的MK可能获得更好的预测精度，但是关于DKI在评估MVI方面的研究较少，目前仍需要更多研究来验证其可靠性及重复性。
ADC是采用单指数模型计算的，该模型忽略了组织中灌注分数的影响，不能反映组织的真实扩散受限状态。体素内不相干运动(intravoxel incoherent motion，IVIM)是以DWI为基础的新型扩散成像技术，在评价肿瘤内部微环境方面有更高的准确度，其包含真扩散系数(true diffusion coefficient，D)、假扩散系数(pseudodiffusion coefficient，D*)及灌注分数(pseudodiffusion component fraction，f)等评估肿瘤内部微环境的参数。当存在MVI时，肿瘤侵袭门静脉微小分支导致闭塞，会导致肿瘤微循环灌注的下降，通过这些参数的差异或许能够预测MVI。有学者[26]通过评价IVIM和常规影像学特征对肝细胞癌MVI的预测价值，在多变量分析研究中，IVIM模型的D值(OR：0.096；95% CI：0.025～0.364；P＜0.001)在评价肝细胞癌MVI方面优于单指数模型测得的ADC值。同样地，Li等[27]通过基于整个肿瘤体积IVIM直方图分析，研究发现D值(AUC：0.707～0.874)在预测肝细胞癌MVI方面较ADC值(AUC：0.668～0.720)有更好的诊断性能。虽然IVIM更能反映肿瘤内部微环境的变化，但其ADC、D、D*等参数容易受到伪影和噪声的影响，不同研究设备的参数设定存在差异，今后需要建立一个标准化的方案来验证上述研究的结论。
MVI常见于肿瘤周围肝组织内的门静脉小分支，导致邻近肝组织局部血流动力学发生改变，因此通过动态增强磁共振(dynamic contrast enhanced-MRI，DCE-MRI)可显示出肿瘤及其周围肝组织的血供的影像信息。Kim等[28]研究了50例小肝癌患者的术前DCE-MRI影像表现，结果表明所有伴有MVI的小肝癌在增强扫描上均表现为典型的“快进快出”增强表现，在T2加权和DWI上均表现为高信号，而具有非典型动态增强模式的HCC和直径＜1 cm的HCC可能不会存在MVI。
钆塞酸二钠(gadolinium ethoxybenzyl diethyle netriamine pentaacetic acid，Gd-EOB-DTPA)是一种肝细胞特异性的磁共振增强对比剂，通过采集肝胆期图像，能够提高肝癌检测的敏感度及评估肝细胞的功能状态。在肝胆期，肝功能正常的肝脏实质因摄取对比剂而表现为高信号，肝功能降低或肝细胞数量减少的肝脏实质表现为低信号[29]。
瘤周强化定义为在动脉期呈斑片状或新月状高信号区，在门脉期或延迟期为等信号区。Huang等[30]通过单因素分析显示肿瘤大小(P=0.003)、边缘(P=0.013)、动脉期瘤周强化(P=0.001)和肝胆期瘤周低信号(P=0.004)与MVI有关。进一步的多因素Logistic分析表明，除瘤周低信号外，其余3个因素与MVI的存在显著相关。同时他们的研究还表明，可能因为肿瘤侵袭门静脉分支，导致门静脉微小分支闭塞，门静脉血流量减少的区域继而出现代偿性动脉过度灌注，所以在动脉期表现为斑片状或新月状强化区。
瘤周低信号指的是在Gd-EOB-DTPA增强MRI肝胆期，肿瘤周围出现片状、不规则形火焰状的低信号影。Kim等[31]通过分析104例手术切除肝细胞癌的Gd-EOB-DTPA增强MRI,其中60例肝癌存在MVI，多因素Logistic回归分析显示，只有瘤周低信号对预测肝癌MVI有意义(P=0.013)，敏感度为38.3%，特异度为93.2%。Lee等[17]研究发现肿瘤边缘不光滑(P=0.001)、动脉期瘤周强化(P＜0.001)及肝胆期瘤周低信号(P=0.003)是预测MVI的影像学标志，且与术后HCC早期复发相关。他们推测瘤周低信号的可能机制是微小门静脉阻塞引起的瘤周灌注改变，影响了肿瘤周围肝细胞有机阴离子转运多肽转运体的表达，导致肝功能的改变和肿瘤周围肝细胞对Gd-EOB-DTPA摄取的减少。近期有研究分析了122名肝移植治疗前患者的相关资料，发现“超出米兰标准”(HR：3.54；95% CI：1.13～11.12；P=0.030)和瘤周低信号(HR：18.30；95% CI：4.33～77.34；P＜0.001)是肝癌复发的独立预测因子，瘤周低信号与较差的肿瘤分级及MVI的存在密切相关[32]。
虽然大多研究表明动脉期瘤周强化与肝胆期瘤周低信号是预测MVI的重要因素，但尚有少数学者提出了不同观点[33]。一篇Meta分析就瘤周成像特征与MVI之间的关系分析了7项瘤周强化研究和4项瘤周低信号研究，得出动脉期瘤周强化(敏感度为0.29，特异度为0.90)与肝胆期瘤周低信号(敏感度为0.40，特异度为0.94)这两个特征与MVI显著相关的结论[34]。综上，动脉期瘤周强化与肝胆期瘤周低信号是预测MVI的重要因素，但是敏感度较低，这可能因为之前的研究样本量较小、观察者存在主观性等，今后的研究需要扩大样本量或定量分析肿瘤内部及周围的影像特征，才能准确可靠地预测MVI的存在。
近年来，较多研究者通过联合多种影像征象的多模态方法预测MVI，并获得了较高的特异度和敏感度。孙文杰等[35]联合了肿瘤直径≥6.33 cm、3/4型强化模式、肿瘤边缘不规则这3个影像征象，诊断MVI的曲线下面积(area under the curve，AUC)、特异度、敏感度分别为0.881、78.9%、87%。朱永健等[36]研究得出肿瘤边缘、动脉期瘤周强化、肝胆期瘤周低信号和ADC值与MVI独立相关的结论，受试者操作特征曲线分析显示，联合上述参数预测MVI的AUC、敏感度和特异度分别为0.830、76.5%、81.5%。虽然联合多个影像征象早期预测MVI的研究众多，但每项研究都存在样本量小等局限性，未来的研究应该包括更多使用Gd-EOB-DPTA增强MRI数据的病例，以阐明哪些临床和影像指标是MVI稳定可靠的独立预测因素。
影像组学是一个新兴的领域，其特征可能作为肿瘤病变检测、亚型分类和治疗反应评估的诊断或预后成像标记物[37]。影像组学使用大量自动提取的数据表征算法将成像数据转换为高通量特征空间，可用于挖掘HCC高通量图像特征与MVI之间的联系，以提高诊断或预后的准确性。影像组学的核心步骤包括数据采集、图像分割、特征提取、分析、模型建立和验证，其中数据采集可以基于CT或MRI检查的影像信息。近期有研究比较CT和MRI对孤立性肝癌MVI的预测价值，并探讨影像组学分析的附加价值，研究发现基于MRI的影像组学模型的AUC (0.804)略高于基于CT的影像组学模型的AUC (0.801)[38]。由于Gd-EOB-DTPA增强MRI提供了关于肿瘤微观结构的额外信息，同时肝胆期的肿瘤组织与周围肝实质的信号差异比常规对比剂更明显，研究者们更专注于基于MRI的影像组学模型方面的研究。Feng等[39]在MRI的肝胆期图像上手工勾画肝脏肿瘤内部及周围的体积，从中提取定量特征并进行分析，建立了一个有效的联合瘤内和瘤周的影像组学模型，该模型的AUC、敏感度和特异度分别为0.83、90%和75%。段亚阳等[40]通过两种分类器支持向量机(support vector machine，SVM)、逻辑回归(logistic regression，LR)基于T2WI-FS的12个组学特征，所构建影像组学模型对应的受试者工作特征AUC值分别为0.869、0.801，准确度为0.78、0.81，具有较高的AUC值和准确度，并认为基于T2WI-FS的影像组学特征可以于术前预测肝细胞癌的MVI。
相比于MRI单个序列模型，结合多个序列的影像组学模型在训练和验证数据集中能更好地预测MVI，更能指导后续个体化治疗[41, 42]。Yang等[43]从平扫T1WI、动脉期、门静脉期、延迟期和肝胆期图像中提取瘤内、瘤周及其结合区的影像组学特征，得出的包含瘤周强化、肿瘤生长类型和影像组学特征的诺模图在训练集(AUC：0.932)和验证集(AUC：0.917)中表现良好。Chong等[44]建立基于影像组学的≤5 cm的孤立性肝细胞癌患者术前微血管侵犯和无复发生存期(recurrence-free survival，RFS)预测的诺模图，结果表明甲胎蛋白(＞20 ng/mL)、总胆红素(＞20.4 μmol/L)和影像组学指标升高、瘤周强化、包膜不完整或无强化是MVI的独立危险因素，年龄、组织学MVI、碱性磷酸酶和丙氨酸氨基转移酶独立预测复发。与组织学MVI相比，随机森林MVI诺模图预测MVI在MVI分层和RFS预测方面具有相当的准确性，并得出基于随机森林的术前影像组学诺模图是预测直径≤5 cm单发肝癌的MVI值和RFS值的潜在生物标志物的结论。采用随机森林或Logistic回归分析的基于影像组学的诺模图获得了最好的肝癌患者术前MVI预测。
Huang等[45]比较了影像组学和非影像组学方法对肝细胞癌MVI术前评估的预测能力，发现影像组学方法比非影像组学方法更可取，具有量化特征的客观性、诊断效率更高等优势。影像组学研究是一个复杂的、多步骤的项目，其研究方法存在异质性等不足，目前对于肝细胞癌MVI的研究尚处于初步阶段，多数都是单中心的回顾性的研究。未来需要标准化及规范影像组学工作流程，进行外部验证队列或前瞻性研究，才能为临床提供可靠、可重复和准确的影像组学模型。
综上所述，MVI是肝细胞癌具有侵袭性的特点之一，与患者预后及后续治疗密切相关。众多影像学方法尤其是多模态MRI检查在临床工作的应用，可以早期发现肝细胞癌MVI的各种影像特点，从而在术前评估肝细胞癌MVI。但目前仍未建立客观统一的早期预测MVI标准，这还需要多参数、大样本的研究及联合多个可靠指标建立评分系统来精确预测MVI。
ACKNOWLEDGMENTS Guangxi Key Laboratory of Molecular Medicine in Liver Injury and Repair (No. GXLIRMMKL-K202010); Major Special Projects of Guilin Scientific Research and Technology Development Program (No. 20190202-2).
作者利益冲突声明：全部作者均声明无利益冲突。
