肝细胞癌是全球常见的恶性肿瘤，最主要的治疗方法是手术切除肿瘤，但经常复发，很大一部分原因与微血管侵犯相关。因此,寻找一种无创的术前预测微血管侵犯的方法对于指导手术治疗、改善患者预后、提高患者生存率等具有重要意义。磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)技术的多序列、多模态成像以及基于MRI的影像组学、深度学习技术的快速发展使得术前无创性地预测肝细胞癌的微血管侵犯成为可能并极具发展前景，本文将主要就此方面展开综述。
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肝细胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)是全世界第六种最常见的癌症，是癌症死亡的第三大相关原因[1]。肝细胞癌手术切除后易复发且预后较差的一个重要的原因就是微血管侵犯(microvascular invasion，MVI)的存在[2]。微血管侵犯是指显微镜下内皮细胞衬覆的血管腔内出现癌细胞巢团[3]，是肿瘤侵袭能力强的标志，目前只能通过病理确诊。因此,如果术前对肝细胞癌患者的MVI状态能进行精确的评估，对个体化治疗方案和监测策略的建立具有重要意义。磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)具有多序列成像、软组织分辨率高等特点，相比计算机断层成像(computed tomography，CT)安全无辐射且能更好地显示微小病灶，越来越多的研究通过MRI探究预测肝细胞癌MVI状态，本文主要介绍关于MRI在术前预测肝细胞癌微血管侵犯方面的应用及研究进展。
CT和超声的各种影像特征，包括肿瘤边缘不规则或瘤周包膜不完整，已被认为是肝癌MVI的预测影像特征[4, 5]。近年来随着磁共振成像技术的发展，越来越多的研究通过磁共振成像技术探讨预测MVI的相关形态学特征，已有多项研究报道了预测肝癌MVI的各种MRI特征，包括肿瘤边缘不光滑、肿瘤体积较大、瘤周动脉强化、无强化包膜、肿瘤低信号或瘤周低信号等特征[6, 7, 8, 9, 10]。然而这些报道的结果各异，关于哪些MRI特征对预测MVI有重要意义尚缺乏统一的标准。一项通过对36项研究、包括4410个病例的荟萃分析[11]发现在15种MRI征象中，有7种与MVI显著相关，其中包括较大的肿瘤(＞5 cm)、边缘动脉强化、瘤周强化、瘤周低信号、肿瘤边缘不光滑、多病灶和T1WI(T1 wighted imaging，T1WI)低信号，在这7个显著的MRI征象中，瘤周低信号的DOR值最高(8.2；95% CI：4.4～15.2)，其次是多病灶(7.1；95% CI：2.6～19.5)和T1WI低信号(4.9；95% CI：2.5～9.6)。
瘤周低信号是最能提示MVI的MRI特征，原因可能与肿瘤周围肝细胞中有机阴离子转运多肽转运体功能障碍导致瘤周灌注改变有关[11]。同样，瘤周动脉增强可能也与灌注改变相关，有研究表明，瘤周高强化可能是由于动脉的高灌注补偿了门脉血流的减少，而这种门脉血流减少是由肿瘤周围栓子阻塞门静脉微小分支造成的[12]。肿瘤多灶性与MVI之间的显著相关性可能是由于肝内转移主要通过门静脉转移造成的[13]。此外，肿瘤边缘不光滑也是预测MVI的重要形态学特征，即单发结节伴结外生长型HCC和融合多结节型HCC对应的肿瘤边缘不光滑，比单发结节型有更高的MVI风险[11]。基于MRI的形态学特征对MVI预测具有一定价值，但不同的研究结果各异，且形态学特征易受图像质量、人为原因等因素干扰，对于预测肝细胞癌MVI尚不够精确，因此需要结合更客观的量化方法对预测肝细胞癌微血管侵犯进行更准确的评估。
扩散加权成像(diffusion-weighted imaging，DWI)有效反映了组织内水分子的扩散运动情况，提供与组织细胞密度和细胞膜完整性以及微血管灌注相关的信息，并通过表观扩散系数(apparent diffusion coefficient，ADC)值进行定量分析，通过计算不同的ADC值，如平均ADC (ADCmean)、最小ADC (ADCmin)、最大ADC (ADCmax)来反映不同肿瘤中的细胞计数和增殖活动[14]。国内一项研究[15]通过应用ADCmin (b为0、800 s/mm2)判断预测MVI的价值取得了较好的效果，当ADC临界值为0.97×10-3 mm2/s时效能最佳，AUC值为0.866，原因可能与ADCmin对应于肿瘤细胞密度最高的区域，也是增殖最活跃的区域有关。Zhao等[16]采用b值为0、500 s/mm2的DWI比较了ADCmin和ADCmean在预测MVI方面的价值，有MVI的肝癌的ADCmean和ADCmin均低于无MVI的肝癌，当ADC临界值为1.19×10-3 mm2/s时，两者对MVI的诊断价值差异无统计学意义(P=0.48)。Surov等[17]的一项荟萃分析发现ADCmin可预测肝癌的MVI，但ADCmean不能预测HCC的肿瘤分级或MVI。以往的研究基本都是基于单病灶的研究，Yang等[18]选择了两个不同肝段的病灶的患者，比较了两个病灶的DWI信号强度(signal intensity，SI)和相对ADC值，以预测双病灶HCC患者的MVI，结果显示ADC相似值是MVI的独立危险因素，可以作为MVI预测指标，原理是作者认为多中心肿瘤为多克隆起源，而肝内转移为单克隆起源，即两个肝内转移病灶克隆起源的相似性高于多中心肿瘤，因此，如果同一患者的两个病灶的DWI、SI或ADC值相似，则两个病灶的某些特征也是相似的，即MVI与肝内转移呈正相关，但该研究忽略了导致ADC相似性的其他原因，且是单中心小样本研究，存在一定的局限性。有关DWI在预测MVI中的作用的研究目前较多数据并不一致，但基本都肯定了DWI在预测肝癌MVI方面的潜力，较低b值对微血管灌注敏感，较高b值则对水分子扩散更敏感，不同b值设定不同所获得的最佳ADC截断值各异，此外，不同的磁共振机型、不同ADC值测量方法等也是造成最佳截断值不同的原因之一，后续需要标准化成像参数以及多中心、大样本数据来支持DWI在肝癌微血管侵犯方面的重要作用。
体素内不相干运动(intravoxel incoherent motion，IVIM)是基于多b值计算的双指数模型，在不加对比剂的情况下，可以全面地评估毛细血管网中血液微循环的真实分子扩散和灌注情况，揭示疾病的病理生理学改变。理论上，肿瘤的异常血管生成与肿瘤组织的异质性密切相关，肿瘤血管生成可能直接导致MVI的发生，与ADC相比，IVIM具有分析非高斯扩散的能力，因此有可能更好地表征肿瘤成分的异质性[19]。Wei等[20]比较了双指数IVIM模型与单指数ADC模型预测MVI的检测效能，基于0～1200 s/mm2的13个不同b值(0、10、20、40、80、100、150、200、400、600、800、1000、1200 s/mm2)的IVIM得出的D值(真性扩散系数，代表纯水分子的扩散)预测模型(AUC：0.815)要明显优于ADC预测模型(AUC：0.746)，此时最佳D值截断值为0.868×10-3 mm2/s。Zhao等[21]基于0～1000 s/mm2的16个不同b值(0、10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、200、300、400、500、1000 s/mm2)的研究也得到了与Wei一致的结论，获得的预测MVI的D值截断值为1.16×10-3 mm2/s，IVIM是一种比ADC更合适、更准确的术前预测肝癌MVI的技术。Li等[22]运用直方图分析的方法，确定了D值第5百分位数可作为判断MVI的最有价值的指标，即D值为0.403×10-3 mm²/s时，相应的AUC值可达0.874，敏感度为81%，特异度为85%，提示IVIM直方图分析是预测MVI较为合适的方法。但上述研究基于不同b值DWI获得的最佳截断值也各不相同，IVIM成像获得的截断值取决于b值取值，目前尚无统一的b值设定标准，造成结果各异的原因可能还与设备机型、后处理方法、人为因素等相关，因此，有必要标准化技术协议，以便在临床上使用该截断值。
扩散峰度成像(diffusional kurtosis imaging，DKI)是一种高阶扩散模型，它是扩散张量成像(diffusional tensor imaging，DTI)的扩展，DKI可以提供组织异质性及不均质成分的构成，相对于DTI可以更准确地近似扩散加权信号衰减，与传统的DWI参数相比，DKI参数对肿瘤的定性和分级也显示出较好的性能。Wang等[23]的研究评估了DKI在肝癌MVI术前预测中的潜在作用，多变量分析显示平均峰值(mean kurtosis，MK)和不规则环状强化是肝癌MVI的独立危险因素，肝细胞癌的MK在ROC曲线下面积为0.784，MK增加与HCC的MVI显著相关，与传统DWI模型得出的ADC值相比，基于DKI模型的MK可以产生更好的预测准确性，并提高反映肿瘤微观结构复杂性的统计能力。Cao等[24]的研究表明在所有的DKI参数中，只有MK在MVI阳性组和MVI阴性组之间有显著性差异，MK的预测效能(AUC：0.81)明显高于平均校正表观扩散系数(mean corrected apparent diffusion coefficient，MD) (AUC：0.76)和ADC (AUC：0.74)，但该研究纳入对象以大病灶为主的、倾向于高级别和MVI阳性的病变，且ROI选择了肿瘤最大层面而不是整个肿瘤体积，容易产生潜在的选择偏倚。目前关于DKI预测MVI的研究还存在以下挑战，第一，自由呼吸成像中的呼吸运动伪影和信噪比限制了对高质量DKI图像的计算；第二，缺乏标准化方案，包括设备机型、使用b值以及一些其他成像参数都应该建立相应的标准和规范；第三，DKI在肝癌方面在国内外的研究较少，尚未深入探究DKI在肝癌的微血管侵犯以及组织学分级方面的应用。因此未来有必要规范DKI成像参数，提高DKI图像质量，也需要更多的研究进一步评估DKI参数与MVI之间的关系。
动态增强磁共振成像(dynamic contrast enhanced-MRI，DCE-MRI)是通过注射对比剂引起信号改变以评估组织灌注及微血管通透性的一项技术，近年来在肝癌预后预测方面起到越来越重要的作用。众多已经通过基于DCE-MRI的研究证明T1低信号、边缘动脉强化、瘤周强化、瘤周低信号、瘤内不均匀强化、“快进快出”强化模式等信号特点是MVI的重要预测因素[25, 26, 27, 28]，其中基于肝脏特异性对比剂钆塞酸二钠的DCE-MRI肝胆期瘤周低信号预测MVI具有很高的特异度(93.2%)，但敏感度并不高[29]。DCE-MRI除了可以通过形态学特征或强化模式来判断微血管侵犯的可能性，还可以通过定量技术做进一步评估。DCE-MRI定量参数是根据药代动力学模型获得的参数,以Tofts模型应用最为广泛，主要参数有容积转运常数(Ktrans)、速率常数(Kep)、血管外细胞外容积分数(Ve)等,有研究发现Ktrans、Kep以及Ve与微血管密度呈正相关，可以间接反映新生血管的多少以预测MVI的发生概率[30, 31]，但目前相关研究较少，在预测MVI方面的价值有待进一步证实。Wang等[26]通过运用计算机辅助测定肝胆期肿瘤边界指数(lesion boundary index，LBI)和边缘灰度值(marginal gray changes，MGC)等信息评价与MVI的相关性，结果显示阴性组的平均LBI和MGC值显著高于阳性组，LBI在ROC曲线分析中显示出更好的预测性能,其AUC、敏感度和特异度分别为0.91、87%和80%。DCE-MRI在预测肝细胞癌微血管侵犯方面提供了丰富的手段，但由于肝脏双血供灌注特殊性、成像时间长且易受人为因素影响以及扫描参数、后处理数据缺乏相关标准等因素限制了其在术前预测肝癌微血管侵犯方面的应用。
影像组学是一种通过从医学图像上高通量地提取感兴趣区特征，并对这些特征进行筛选、建模、量化分析来反应组织异质性的方法[32]。影像组学在肝癌鉴别诊断、肿瘤分级、预测预后、术后复发、微血管侵犯等方面发挥了重要作用，利用影像组学术前预测肝细胞癌微血管侵犯是近年来的研究热点。Meng等[33]研究比较了基于MRI和CT的影像组学以及非影像组学模型在预测MVI方面的效能，结果显示基于MRI的影像组学模型以及非影像组学模型分别稍优于基于CT的预测模型，但两者差异无统计学意义，说明MR和CT在预测MVI方面的效能相似；作者又研究了影像组学标签在2～5 cm的孤立性肝癌中的附加价值，结果显示基于MRI的影像学-影像组学模型(RRMR模型)相较影像学模型(RMR模型)有显著改善，且差异有统计学意义，而基于CT的组学模型没有显著改善，提示对2～5 cm的肝癌进行MVI预测时，MRI的影像组学分析优于CT。
图像采集、肿瘤分割、特征提取和分类器建模是影像组学分析方法的关键步骤，所有这些步骤都可能对肝细胞癌MVI影像组学模型的最终性能产生影响，于是Dai等[34]探究了成像序列、特征提取、特征选择和分类器在影像组学预测肝细胞癌MVI的重要作用，结果通过比较，筛选出了基于MRI肝胆期图像、使用最小绝对收缩和选择算子(least absolute shrinkage and selection operator，LASSO)与递归特征消除(recursive feature elimination，RFE)梯度提升决策树(gradient boosting decision tree，GBDT)相结合的二阶特征筛选方法、基于GBDT分类器的肝胆期图像影像组学模型，通过这些因素的最佳组合，建立了最佳模型，其AUC值为0.895，准确度为87.0%，特异度为82.5%，敏感度为93.1%，这项研究表明基于MRI不同的成像序列、特征提取和筛选方法以及分类器对HCC MVI影像组学模型的预测性能也有很大的影响，但该研究为小样本、单中心研究，尚缺乏更大数据的外部验证以获得更可靠的结果。
影像组学分析的不足之处在于该方法是基于人工的方法对特征进行提取，过程耗时、费力，并且提取的大部分特征是冗余的，相比传统的影像组学方法，深度学习方法全程自动提取特征，且在完成模型训练后，可以实现影像全自动分析，这是相比影像组学最大优势之一。近年来深度学习技术已经被证明能够更好地代表数据的特征，尤其是卷积神经网络(convolutional neural network，CNN)的深度学习模型成功地在医学成像中表现出了高性能[35]。Wang等[36]利用CNN的深度学习模型研究DWI是否可以用于HCC的MVI预测，结果表明，融合来自三种不同b值(0、100、600 s/mm2)和ADC图像的深度特征，可以获得MVI预测的最佳结果，这表明可以充分利用多个b值图像和ADC图像，从而产生更好的MVI表征性能。Zhang等[37]建立并验证了四个基于3D CNN的深度学习模型，用于基于MRI图像对HCC患者术前MVI状态预测，结果表明，融合T2WI、T2-SPIR和PVP图像的融合模型在预测肝癌患者的MVI状态方面取得了比这三种单层模型更好的性能。然而，由于深度卷积神经网络的规模和复杂性，通常需要大量的数据集才能最优地执行，目前基于MRI预测肝细胞癌MVI的大多研究训练数据较少，基于更大数据的深度学习方法在预测MVI方面还有待开发。
除了以上介绍的相关磁共振成像技术，Jhaveri等[38]探究了血氧水平依赖的磁共振成像(blood oxygenation-level dependent-MRI，BOLD-MRI)对于肝细胞癌微血管侵犯的研究价值，结果显示R2*值在有MVI组和无MVI组之间差异无统计学意义，BOLD-fMRI不能准确预测HCC的MVI。Chen等[39]和Chang等[40]研究发现相比磁共振常规序列，磁敏感加权成像(susceptibility-weighted imaging，SWI)对于提示HCC MVI有更高的敏感性，但对于MVI的预测作用并没有体现。目前，关于BOLD-MRI和SWI对于肝细胞癌微血管侵犯预测的相关报道甚少，其预测价值尚有待进一步研究证实。
目前基于MRI的相关研究为术前预测MVI状态提供了广阔的发展前景，不管是磁共振的多序列、多模态成像，还是基于MRI的影像组学、深度学习技术，对于术前预测肝细胞癌微血管侵犯都表现出了强大的潜力，但目前还存在着不同研究结果各异、缺乏相应标准规范、且多是小样本、单中心、回顾性研究等问题，未来关于肝细胞癌术前预测MVI的相关研究需要向着拥有规范化标准、多中心、大样本、前瞻性、多学科联合的方向发展，相信未来随着研究的深入，一定会有更准确的模型为肝细胞癌的MVI状态做出更精准的预测，从而更好地指导临床决策，造福广大肝细胞癌患者。
ACKNOWLEDGMENTS Traditional Chinese Medicine Science and Technology Development Plan of Shandong Province (No. 2019-0501).
作者利益冲突声明：全部作者均声明无利益冲突。
