糖尿病是全球性的常见疾病，糖尿病视网膜病变(DR)是糖尿病的眼部常见并发症之一，严重威胁视力，甚至致盲。目前DR的治疗方法包括激光光凝治疗、玻璃体切割手术治疗、玻璃体内抗血管内皮生长因子(VEGF)药物治疗，但这些治疗方法效果不理想，也无法达到根治的目的。非诺贝特是一类口服降血脂药物，在体内可代谢为非诺贝特酸，从而发挥降脂作用。2个大规模的临床试验FIELD和ACCORD-Eye研究发现，口服非诺贝特可以改善DR状况，减少患者首次激光光凝治疗的需求，并延缓DR的发展进程。基于动物实验和细胞水平的研究结果提示，非诺贝特可以抑制细胞基底膜和VEGF在组织中的过度表达，保护血管细胞间的紧密连接，降低细胞的通透性，抑制细胞迁移和新生血管生成以及炎性因子产生，其作用机制可能与PPAR-α途径的激活、MAPK通路的调节以及核因子-кB(NF-кB)的激活有关。由于血－眼屏障的存在，全身给药后药物到达视网膜的量受到限制。眼局部应用非诺贝特酸可以提高其在眼内的有效治疗浓度，从而达到更好的治疗效果，如滴眼液点眼以及结膜下或筋膜下缓释给药等。
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目前，糖尿病患者已超过2亿，以2型糖尿病为主，推测到2030年全球糖尿病患者将增至3亿[1]。中国成年人中糖尿病患病率约为11.6%，前驱糖尿病患病率为50.1%[2]，这意味着中国糖尿病患者可能高达1亿。糖尿病早期可无眼部自觉症状，病程达10年以上者糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy，DR)的患病率约为26%，病程达15年以上者DR患病率可达63%。DR是糖尿病患者视力丧失的主要原因之一，约1/3糖尿病患者并发DR[3]。DR的防治是中国医疗卫生决策的主要任务之一，寻求创伤小、患者经济效益比合理、操作简单、安全性好的DR治疗方法是研究热点。
DR是一种慢性进展性微血管病变。STZ诱导的糖尿病大鼠视网膜外屏障受到破坏，视网膜血管通透性增加[4]，病变可同时累及视网膜血管屏障和视网膜色素上皮屏障，致毛细血管管壁损害，血流淤滞，最终导致毛细血管闭塞，进而引起内层视网膜缺血和炎症反应。视网膜色素上皮屏障损害可致外层视网膜缺血和炎症反应。研究证实，缺血缺氧导致的慢性视网膜炎症和VEGF高表达促进DR的发生和发展，由于视网膜血管内的液体和大分子渗漏而导致糖尿病性黄斑水肿(diabetic macular edema，DME)。非增生性DR(non-prolifrative DR，NPDR)以缺血和水肿为特点，随着病程进一步发展出现新生血管形成和细胞过度增生，形成增生性DR(prolifrative DR，PDR)[5,6]。一般情况下，NPDR并不致盲，但直接影响患者的视觉质量和生活质量，但NPDR通常多年后才会发展成PDR，这为其预防和治疗提供了时间窗。
PDR是致盲的主要眼病之一，主要治疗方法是玻璃体切割术，但术后视力的恢复非常有限，且容易复发，因此目前的共识是在NPDR期进行积极治疗，预防PDR发生。血糖控制是预防和降低DR风险的重要手段，但目前中国仅有25.8%的糖尿病患者在接受正规治疗，其中仅39.7%的患者血糖水平控制在正常范围[2]。过去的40年，周边视网膜激光光凝是防治NPDR向PDR发展的主要方法，可通过破坏黄斑区以外区域缺血和缺氧的视网膜组织来保证黄斑区视网膜的供氧量，另一方面也防止视网膜细胞因缺血缺氧诱导血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)表达增强。然而，激光光凝可导致视网膜组织损伤，影响患者周边视力和夜间视力，造成患者视觉质量和生活质量下降。近年来，玻璃体腔注射抗VEGF药物成为治疗NPDR和DME的主要方法，但这种方法治标不治本，且玻璃体腔注射存在发生眼内炎、眼内组织损伤的风险，频繁玻璃体腔注射给患者带来巨大痛苦、心理压力和经济负担。因此，优化DR的治疗手段仍然是当今眼科研究中亟待解决的重大问题。
非诺贝特的主要作用是降血脂，口服后在体内经酯酶作用迅速代谢成非诺贝特酸，能降低血清胆固醇、三酰甘油和低密度脂蛋白水平，升高血清高密度脂蛋白水平。糖尿病患者血脂异常是心血管疾病的高危因素。FIELD(Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes)临床研究对贝特类药物是否能降低糖尿病患者心血管疾病发生风险进行观察，偶然发现口服非诺贝特可减少DR患者对激光光凝治疗的需求[7]，故进而对非诺贝特抑制DR进展的作用进行探讨。
FIELD试验将9 795例2型糖尿病患者随机分为试验组和对照组，试验组4 895例患者口服非诺贝特，对照组4 900例患者口服安慰剂。随访中发现，对照组需接受第1次视网膜激光光凝治疗者238例，明显多于试验组的164例。对1 012例DR患者进行的DTDRS分级评估发现，实验组与对照组间原来无并发DR和已存在2级DR者病程进展情况无明显差别(P＝0.87，P＝0.19)，但试验组原来存在轻度DR者发展为2级DR的概率明显低于安慰剂组(P＝0.022)，故口服非诺贝特后DR进展者和需要接受激光治疗者少于口服安慰剂者，口服非诺贝特的DR患者对激光治疗的需求减少了30%。研究还发现，非诺贝特的这些作用可能与血脂水平无关[8,9,10]。
ACCORD(The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes)试验对3 472例2型糖尿病患者进行研究，其中2 856例(占85%)完成了4年的随访，按照ETDRS标准对视网膜病变进行分级，试验组联合服用非诺贝特和辛伐他汀，对照组口服安慰剂和辛伐他汀，其结果与FIELD研究相似，即中重度DR患者中采用非诺贝特对DR进展的抑制作用并不明显，但可明显延缓轻度DR病程的进展[11]。
Ju等[12]收集190例2型DR患者，通过观察不同阶段DR患者血清中白细胞介素(interleukin，IL)-1β、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、VEGF、LP-PLA2的变化，发现口服非诺贝特的治疗组中NPDR和PDR患者血清IL-1β、TNF-α、VEGF、LP-PLA2水平均显著降低，提示非诺贝特能降低DR患者的细胞炎性因子水平，减轻炎症反应，从而在DR发生和发展中起重要作用。
非诺贝特对1型糖尿病的视网膜病变是否有同样作用引起关注。Chen等[13]用链脲佐菌素诱导的BN大鼠和Akita小鼠糖尿病模型进行实验，分别采用非诺贝特口服和玻璃体腔注射，发现实验动物视网膜血管渗漏及白细胞瘀滞现象得以改善，BN大鼠模型玻璃体腔注射非诺贝特后新生血管生成受到抑制。视网膜血管内皮细胞培养基中加入非诺贝特可抑制细胞的迁移能力和血管形成能力。该研究还发现，非诺贝特抑制了模型鼠眼中细胞间黏附分子-1、单核细胞趋化蛋白-1和VEGF的过度表达，阻断缺氧诱导因子-1和核转录因子-кB(nuclear transcription factor-кB，NF-кB)的激活，提示非诺贝特通过激活过氧化物酶体增生物激活受体通路而发挥作用。
DR的主要病理改变是视网膜血管基底膜变厚和血管通透性增加[14]。血－视网膜屏障分为内屏障和外屏障，内屏障由视网膜血管内皮细胞构成，DR血管内皮细胞间紧密连接破坏，发生渗漏而形成DME[15,16]。外屏障主要由视网膜色素上皮(retinal pigment epithelium，RPE)细胞构成，DR患者RPE细胞间紧密连接破坏，基底膜增厚，外层视网膜缺血水肿[17]。
Roy等[18]用正常培养基和高糖培养基对视网膜血管内皮细胞进行培养，提示在高糖环境下细胞中纤连蛋白、Ⅳ型胶原纤维和环氧化酶-2表达量明显升高，而ZO-1的表达量降低。用非诺贝特酸干预后，高糖环境下细胞中纤连蛋白、Ⅳ型胶原纤维和环氧化酶-2表达量分别降低了47%、32%和34%，而ZO-1的表达增加了42%。非诺贝特酸干预也可改善高糖诱导的细胞通透性增加，阻止ZO-1变性。推测非诺贝特酸可通过作用于血－视网膜内屏障，干预血管通透性改变、炎症反应及细胞间紧密连接蛋白变性而起到保护作用。Trudeau等[19]用高糖培养基培养RPE细胞并加入IL-1β以模拟糖尿病病理环境。非诺贝特酸干预可抑制RPE细胞基底膜成分纤连蛋白、Ⅳ型胶原纤维过度表达，改善细胞间紧密连接，提示非诺贝特酸可一定程度上阻止血－视网膜外屏障破坏，从而延缓DR进展。
非诺贝特可以降低血清三酰甘油和低密度脂蛋白水平，升高高密度脂蛋白和载脂蛋白A-Ⅰ水平[20]。FIELD和ACCORD-Eye研究表明，非诺贝特对DR的防治作用与血脂浓度变化无关[8,11]，但是研究中发现口服非诺贝特后血中载脂蛋白A-Ⅰ升高。已有研究证明，非诺贝特可以升高肝脏中载脂蛋白A-Ⅰ水平[21]，载脂蛋白A-Ⅰ参与视网膜内脂质逆转运，从而预防脂质沉积和脂毒性，对视网膜有保护作用。Apo A-Ⅰ的升高是否参与非诺贝特对DR的干预作用仍需进一步证实。
研究发现，非诺贝特酸可缓解微血管病变和视网膜病变发展过程中氧化反应和炎症反应的不利影响，可能与激活PPAR-α途径、诱导抗氧化酶，如超氧化物歧化酶和谷胱甘肽过氧化物酶的表达有关[22,23]。IL-1β参与炎症反应，破坏PRE层完整性，是DME形成的关键因素，非诺贝特酸可抑制AMPK活化以及IL-1β的表达[24]。非诺贝特酸还可抑制高糖环境下RPE细胞中基底膜成分的过度表达，对细胞间的紧密连接蛋白和视网膜通透性发挥保护作用[19]。非诺贝特酸可减少高糖环境下视网膜血管内皮细胞中纤连蛋白、Ⅳ型胶原纤维和环氧合酶2表达，阻止ZO-1变性，改善细胞通透性[18]。体外实验报道非诺贝特酸具有抗血管生成作用[25,26]，但仍需要进一步证实。
作为一种PPAR-α受体激动剂，非诺贝特对DR发展具有防治作用，保护视网膜的功能和形态[30]。目前对非诺贝特的应用及研究中以口服给药为主，不良反应发生率达15%，主要是腹部不适、腹泻、便秘，其他不良反应包括乏力、头痛、性欲低下、眩晕、失眠，还有横纹肌溶解的报道，甚至会发生肾功能不全。此外，由于血－眼屏障的作用，全身给药后眼内药物浓度达不到最佳药物浓度，而提高口服剂量容易引起全身其他器官的更多不良反应[31]。结膜下注射和抗VEGF药物玻璃体腔注射是眼科局部用药的常用手段，但是非诺贝特在体内的半衰期短，须频繁注射[32,33]，给患者带来身体和心理上的负担，且玻璃体腔注射可能会引起玻璃体出血、晶状体损伤及眼内炎等严重并发症[34,35]。
滴眼液是一种简单便捷、无创伤、安全性较好的眼局部给药方式，但一直以来人们认为经眼表给药后药物到达玻璃体腔及视网膜脉络膜的量很少，甚至达不到房水中药量的1/10[36]。但Chastain等[37]研究发现，对奈帕芬胺滴眼液经兔眼表给药后眼部各组织中及血浆中的药物分布能达到较高的水平且明显高于对侧眼，说明奈帕芬胺点眼后进入视网膜的方式并不是以血液循环为主，而是以局部传递为主，实现了靶向组织内较高药物浓度的蓄积。奈帕芬胺是有效成分为氨芬酸的脂类药物，脂化后对眼壁的穿透性明显增强，提示我们非诺贝特酸滴眼液可能以局部传递的方式在视网膜蓄积一定的药物浓度，从而发挥对DR的防治作用。此外，除改变滴眼液剂型外，眼后段药物缓释系统也可以用来改善非诺贝特酸在眼部的递放，达到药物在眼内长期维持有效浓度，如眼球结膜下或筋膜下缓释药膜或可注射微球的应用。
利益冲突 所有作者均声明不存在任何利益冲突
