视网膜静脉阻塞(retinal vein occlusion，RVO)是继糖尿病视网膜病变后常见的眼底血管性疾病。2011年发表的《视网膜静脉阻塞管理专家共识》对RVO的诊疗进行了全面的阐述。2019年8月，欧洲视网膜专家协会(European Society of Retina Specialists，EURETINA)则在2011年专家共识基础上更新了RVO诊疗指南，总结了大型临床试验结果，采纳更强证据等级的数据资料对RVO的诊疗进行了规范。2019年指南形式上采用了"基本原理－证据－推荐"的结构，对RVO进行全面总结。本文对该指南内容进行解读。
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2019年《EURETINA视网膜静脉阻塞诊疗指南》(简称指南)强调在诊断视网膜静脉阻塞(retinal vein occlusion，RVO)时应考虑鉴别诊断、是否存在黄斑水肿以及视网膜缺血程度[1,2]。该指南强调诊断RVO时还须结合患者临床表现和可能存在的循环系统异常进行鉴别，同时须判断患者是否存在RVO引起的黄斑水肿。目前，光相干断层扫描(optical coherence tomography，OCT)是明确患者是否存在黄斑水肿的有效方法。既往评估中央视网膜静脉阻塞(central retinal vein occlusion，CRVO)缺血程度的金标准是荧光素眼底血管造影(fundus fluorescein angiography，FFA)，但由于CRVO起病时往往有大量视网膜出血，对于评估造成一定困难，因此也可通过患者的临床表现、功能评价来评估其缺血程度。近年来，光相干断层血管成像(optical coherence tomography angiography，OCTA)和超广角荧光素眼底血管造影(ultra-widefield fluorescein angiography，UWF-FA)逐渐用于眼底疾病诊治的临床实践中，可无创评估眼底缺血的程度，而UWF-FA则可以观察到更为广泛的视网膜情况，这2项检查在RVO病情评估中各有优势，缺血指数可能也是有用的指标。指南推荐一旦确诊RVO，应进行全面查体和详细的病史询问，注意鉴别诊断、黄斑水肿是否存在、缺血程度，如果视网膜出血太多则可在治疗后且积血吸收再通过FFA进行评估。对于缺血和新生血管并发症的随访应该尤其注意患者视力、虹膜和眼底情况的随访。
2019版指南重点介绍了RVO患眼的OCT及OCTA特征，足见这些检查在RVO诊断和随访中的重要性。OCT可清晰地显示视网膜各层结构的异常，OCTA可无创地显示视网膜各层血管密度的改变及中心凹无血管区(foveal avascular zone，FAZ)区域的变化，显示侧枝循环的形成以及缺血区面积。基于OCT的研究发现，RVO引起一些视网膜形态学的改变，中央视网膜厚度(central retinal thickness，CRT)、视力、高反射物质(hyperreflective foci，HRF)、内层视网膜结构紊乱(disorganization of the inner retinal layers，DRIL)、旁中心急性中层视网膜病变(paracentral acute middle maculopathy，PAMM)、显著的中界膜(prominent middle limiting membrane，p-MLM)可以作为预后判断指标的证据。RVO患眼OCTA表现为视网膜各层血流密度下降。此外，相较于传统检查，OCTA还可以显示视网膜内部的异常血管。指南强调OCT对于RVO继发黄斑水肿的诊断、长期视网膜微血管变化的监控具有重要意义，推荐定期进行OCT检查。条件允许时除常规OCT检查之外可补充行OCTA检查，也推荐在基线检查时除了FFA外增加OCTA检查。可根据患者视力和CRT决定是否继续治疗。
RVO继发新生血管性并发症的标准方案是激光光凝治疗。中央静脉阻塞研究(central vein occlusion study，CVOS)给出了支持证据，表明CRVO只有在出现了虹膜新生血管的情况下才推荐进行全视网膜激光光凝(panretinal laser photocoagulation，PRP)，存在广泛无灌注区的患者须每周或隔周随访[3]。无条件接受随访的患者，应早期进行预防性PRP(CRVO起病90 d内)，可有效预防缺血型CRVO虹膜新生血管的发生。PRP光凝区应从血管弓外尽可能向前延伸，激光斑为500 μm，击射1 500～2 500个光斑。屈光间质混浊无法进行眼底激光光凝者可行经巩膜周边视网膜冷凝。视网膜分支静脉阻塞occlusion，(branch retinal vein BRVO)患者激光光凝应限制在受累视网膜区域。
分支静脉阻塞研究(branch vein occlusion study，BVOS)表明，BRVO继发黄斑水肿者经局部激光光凝治疗后视力可明显提高，在抗血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)疗法出现前视网膜激光光凝曾是BRVO继发黄斑水肿的标准化治疗方案[4]。随着抗VEGF药物在视网膜疾病中的应用，目前证实抗VEGF治疗RVO黄斑水肿的效果优于局部激光光凝治疗。
指南指出PRP是治疗RVO新生血管性并发症的标准化治疗方案，并发症主要包括BRVO或CRVO引起的视网膜或视盘新生血管，以及虹膜新生血管。如果患者存在严重的视网膜缺血并能密切随诊，可以延迟至发现新生血管再进行激光治疗，否则应考虑行预防性激光光凝。由于抗VEGF药物的疗效较好，局部激光光凝目前作为BRVO继发黄斑水肿的二线治疗方案。
2019年指南重点而详细地介绍了目前广泛应用的几种抗VEGF药物对RVO的治疗情况，足见抗VEGF疗法在RVO治疗中的地位。抗VEGF治疗RVO继发黄斑水肿的理论基础是患者视网膜内VEGF mRNA转录水平和眼内VEGF水平较正常对照显著升高。VEGF增加紧密连接蛋白的磷酸化，致血管通透性增加，造成血管渗漏和黄斑水肿[5]。抗VEGF药物是这类疾病的标准化治疗方案。目前，欧洲药品管理局和美国食品药品监督管理局批准了2个治疗RVO黄斑水肿的药物，即雷珠单抗(Lucentis；Genentech Inc.，South San Francisco，CA，USA)和阿柏西普(Eylea®；Regeneron Pharmaceuticals Inc.，Tarrytown，NY，USA，and Bayer HealthCare Pharmaceuticals，Berlin，Germany)。贝伐单抗(Avastin；Genentech，South San Francisco，CA，USA/Roche，Basel，Switzerland)目前仍为RVO黄斑水肿的超适应证用药。
2019年的指南延续2011年共识内容，对CRUISE[6]和BRAVO[7]研究进行总结，并对HORIZON[8]、RETAIN[9]、RELATE[10]、MARVEL[11,12]、SHORE[13]、CRYSTAL[14]和BRIGHTER[15]等临床研究进行详细解读。
研究发现，雷珠单抗治疗RVO继发黄斑水肿是安全有效，个体化的治疗方案能有效促进BRVO和CRVO视网膜解剖和功能恢复，BRVO患者视力预后更佳，早期及时进行玻璃体腔注药对患者预后非常重要。指南指出在首次注药后每个月都应注药，直至患者获得稳定视力。每月1次随访应持续至少1年，之后应随访至患者视网膜功能和解剖学稳定，这有利于降低患者的治疗负担，获得较为稳定的视功能。RETAIN研究中晚期复发病例的观察结果也证明了长期随访的重要性，尤其是对于CRVO患者。个体化治疗在RVO的疾病控制中至关重要。
阿柏西普于2014年和2015年分别被FDA和EMA批准用于治疗BRVO继发黄斑水肿，2019年指南新增加了阿柏西普治疗RVO的相关内容，并强调了早期治疗对患者预后的重要性。早期每月进行玻璃体腔注药可使多数患眼，视力提高并维持稳定。COPERNICUS和GALILEO研究证明PRN法治疗CRVO后1年患者仍然能获得稳定的疗效[16]。VIBRANT研究证明从治疗开始的每月1次注药改为2个月1次注药后，BRVO患者的视力改善可以维持，并减轻患者负担[17]。CENTERA研究正在进行中，其主要目的是评价T&E疗法对CRVO的疗效。无论哪种疗法，控制黄斑水肿都需要长期的密切随访，尤其是对CRVO患者。阿柏西普能有效缩小视网膜无灌注区面积，降低眼后节和眼前节新生血管性并发症的发生风险。
临床研究证明贝伐单抗治疗RVO黄斑水肿是有效的，SCORE2证明其效果不劣于雷珠单抗。SCORE2研究分析发现黄斑水肿持续时间短、年轻人及基线BCVA低者视力预后更好，与使用的药物类型无关，支持应注重个体化治疗的原则，基于患者的基线特征和治疗反应来选择治疗方案[18]。
目前，RVO治疗常用的糖皮质激素制剂包括曲安奈德(超适应证用药)和Ozurdex，后者2009年被FDA批准用于治疗RVO继发黄斑水肿。
基于目前的证据，糖皮质激素仍然是治疗RVO黄斑水肿的重要方案，但多作为二线用药。抗VEGF治疗效果不佳(已接受3～6次注药)的患者可考虑糖皮质激素治疗。近期发生了重大心血管事件的患者可将糖皮质激素作为一线治疗方案，因为这类患者不适宜接受抗VEGF药物作为一线治疗方案。
治疗初始6个月内不愿每月接受玻璃体注药或随访的患者也可将糖皮质激素作为一线治疗方案，接受Ozurdex注药的患者每2～8周应测定眼压。首次注药后每2周测眼压1次。
接受Ozurdex治疗后3个月应进行视力、OCT检查，黄斑水肿未消退或者视力仍下降，也应再次检查。再次注药一般在首次注药后3～4个月，平均每年注药2～3次。人工晶状体眼倾向于选择糖皮质激素治疗。应向患者告知发生白内障的风险较高，可能需行白内障手术。研究发现，Ozurdex疗效可维持4个月。PRN方案重复治疗间隔在6个月以内。
2019年指南主要介绍了玻璃体切割术、视神经放射状切开术和血管鞘膜切开术的方法。
目前，是否行玻璃体切除联合或不联合剥膜来治疗CRVO继发黄斑水肿证据仍不够充分，仍待开展大规模临床试验比较其与金标准——玻璃体腔抗VEGF注药的效果。这样的临床研究具有重要意义，因为玻璃体切割术会增加玻璃体腔内这些药物的清除速度，缩短药物作用时间，降低再次玻璃体腔内注药的效果[19]。
视神经放射状切开术治疗CRVO的证据有限，现有研究尚不能证明这种方法能够带来明确获益。有了效果确切的玻璃体腔内药物注射后，视神经放射状切开术基本不再使用。
玻璃体腔内注药应用后，指南不再推荐对BRVO继发黄斑水肿进行经睫状体平坦部玻璃体切割术。
血管鞘膜切开术用于治疗特定的BRVO患者。总体而言，血管鞘膜切开术的有效性证据不足，此外这类手术存在并发症。目前，玻璃体腔注药疗法创伤更小，因此血管鞘膜切开术不作为一线治疗。
目前尚缺乏上述手术方法与其他药物治疗疗效的对比研究，以及手术治疗联合药物治疗有效性的研究。OCTA、超广角FFA等新检查技术的开展将会在RVO的治疗指导和预后判断中发挥更加重要的作用。
指南指出，对于新诊断的RVO患者需详细询问病史，检测血压、血糖、血常规、红细胞沉降率和C反应蛋白，定期在全科医生处行24 h血压监测，这有利于及时对新发现的或未经控制的心血管危险因素进行处理，排除恶性血液系统疾病、骨髓瘤或者炎症性疾病。由全科医生根据患者病史及初诊的检查结果决定进一步的检查项目。双眼发病或者对侧眼血管异常对患者全身情况具有重要提示作用，没有常见危险因素的年轻RVO患者需进行更为全面的系统评估，应筛查易栓症，如抗磷脂抗体综合征等。已接受雌激素替代治疗的妇女在获得知情告知并作出决定后可以继续雌激素治疗，未接受过雌激素治疗的RVO女性患者不宜采用雌激素替代治疗。
《EURETINA视网膜静脉阻塞诊疗指南》对RVO的诊疗证据进行全面、细致的阐述，可信度高且实用，对临床实践有重要指导意义。建议以此版最新指南作为重要参考，结合中国国情和实际情况，促进中国RVO诊治的规范化。
本研究所有作者均声明不存在任何利益冲突
