患者，男，汉族，45岁，双眼反复不适10年余，2016年9月23日自觉双眼有异物感，伴流泪不止，至北京同仁医院就诊。患者全身检查未见明显异常，父母非近亲结婚，否认家族史。右眼裸眼视力0.8，左眼0.8；非接触性眼压(吹气式)测量：右眼13 mmHg，左眼12 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)；眼前节照相示双眼结膜未见异常，双眼角膜见大小、形态、位置不同的灰白色混浊(图1)；前房较深，KP(－)，房水闪辉(－)，双眼瞳孔等大等圆，直接、间接光反射存在；晶状体及玻璃体透明。裂隙灯显微镜检查显示双眼角膜基质层散在星状灰白色沉积物(图2)。眼底检查示双眼视盘色淡红，边界清，C/D≈0.3，视网膜血管走向正常，动静脉管径比为2∶3，双眼黄斑中心凹反光明显(图3)。基因检测示先证者携带下列杂合突变：TGFBI c．371G>A；p.R124H(图4)。角膜内皮细胞检查各项指标均无明显异常(图5，表1)。

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表1

患者双眼角膜内皮细胞分析报告

表1

患者双眼角膜内皮细胞分析报告

眼别	角膜厚度(μm)	取样个数	最小面积(μm2)	最大面积(μm2)	平均面积(μm2)	标准差(μm2)	变异系数(%)	细胞密度(个/mm3)	内皮细胞六边形比例(%)
右眼	583	106	115.8	642.9	344.2	88.1	25.6	2 905.2	60
左眼	527	110	99.8	605.6	327.8	102.7	31.3	3 050.5	53

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图1

患者双眼前节照相　可见大小、形态、位置不规则的灰白色混浊，呈颗粒样改变　A：右眼　B：左眼

图2

双眼裂隙灯显微镜照相　双眼角膜基质层可见分布不均的星形沉积　A：右眼　B：左眼

图3

患者双眼眼底彩色照相　双眼视网膜未见明显异常　A：右眼　B：左眼

图4

患者基因测序结果　A：阴性对照　B：杂合突变TGFBI c．371G>A；p.R124H

图5

角膜内皮分析报告　不同面积内皮细胞所占比例正常　A：右眼　B：左眼

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图1

患者双眼前节照相　可见大小、形态、位置不规则的灰白色混浊，呈颗粒样改变　A：右眼　B：左眼

图2

双眼裂隙灯显微镜照相　双眼角膜基质层可见分布不均的星形沉积　A：右眼　B：左眼

图3

患者双眼眼底彩色照相　双眼视网膜未见明显异常　A：右眼　B：左眼

图4

患者基因测序结果　A：阴性对照　B：杂合突变TGFBI c．371G>A；p.R124H

图5

角膜内皮分析报告　不同面积内皮细胞所占比例正常　A：右眼　B：左眼

Avellino角膜营养不良(Avellino corneal dystrophy，ACD)又称颗粒状角膜营养不良(granular corneal dystrophy，GCD)Ⅱ型，是一种罕见的常染色体显性角膜疾病^[1]，其发病机制主要与TGFBI基因变异有关^[2]，最早报道于意大利的Avellino地区^[3]，在日韩地区发病率较高，我国少见报道。

ACD的临床特征为角膜中央部基质出现非对称性灰白色的形状、大小、深浅不定的混浊，多呈格子状分布。角膜营养不良具有一定的遗传异质性，其发病与TGFBI、GSN、K12、K13、M1S1、CHST6、COL8A2、SLC4A11等基因表达异常有关^[4]，其中TGFBI基因变异引起者较为常见^[5]，根据临床表现可分为：(1)格子状角膜营养不良(lattice corneal dystrophy，LCD)　包括LCDⅠ、Ⅲ、Ⅳ型和非典型LCD；(2)GCD　包括GCDⅠ、Ⅱ、Ⅲ型和非典型GCD；(3)蜂窝状角膜营养不良(Thiel-Behnke corneal dystrophy，TBCD)。按照发病的解剖结构则可分为前部、基质部和后部型。

目前已知TGFBI基因涉及R124H、R555W、R124L等多种突变^[6]，具体机制尚不明确，可能与蛋白结构功能异常或蛋白水解异常有关^[7,8]，由于突变种类不同，患者的临床表现并不相同，遗传学研究证实TGFBI基因的R124H变异为ACD的致病原因^[9]。ACD患者多在20岁左右发病，早期可见角膜上出现颗粒状混浊物沉积，随着时间的推移逐渐呈格子状，可向角膜基质深层进展^[10]。ACD患者中女性的视力损伤重于男性，表明性激素可能影响病情^[11]。尽管目前已知ACD发病由TGFBI基因发生R124H变异引起，但不同ACD患者的表型存在差异，有待进一步研究。

GCDⅡ的诊断标准：角膜基质层出现点状、星形、雪花状混浊，也可为格子线样混浊，主要为颗粒状和组织淀粉样沉积，发病时除了视力出现不同程度下降外，可不伴其他症状。本例患者根据角膜表现，结合临床检查及基因检测结果，诊断为GCDⅡ。本例患者需与下列疾病进行鉴别：(1)TBCD　TBCD为TGFBI基因发生R555Q变异引起常染色体显性遗传疾病，多于10～20岁发病，表现为角膜中央浅表蜂窝样变及角膜反复溃疡伴眼部不适，周围角膜一般无混浊，随着病情进展混浊可蔓延至角膜深基质层和外周角膜。本例患者无角膜蜂窝状改变，可资鉴别。(2)RBCD　又称GCDⅢ型，其发病主要与TGFBI基因出现R124L突变有关，多在1岁内出现体征，表现为角膜中央区分支状或地图状混浊，病灶可发展至角膜缘及深基质层，多数患者于10岁前出现角膜上皮反复溃疡和疼痛，其角膜溃疡较TBCD更加严重和频繁。本例患者无角膜溃疡表现，可资鉴别。(3)LCD　其主要症状为角膜网格线样混浊，呈刚果红色，根据其临床表型和异常蛋白在角膜的沉积位置可分为多种类型^[12]。本例患者角膜呈灰白色颗粒样改变，可资鉴别。(4)斑点状角膜营养不良(macular corneal dystrophy，MCD)　为常染色隐性遗传病，在角膜基质层营养不良中最为少见，但病情最为严重，目前认为其发病机制为硫酸角质素的生成异常，从而引起氨基多糖沉积于基质层所致，临床表现为浅表灰白色角膜混浊，易与GCD混淆。MCD随着时间的推移可出现弥漫性全角膜受累伴视功能损伤，角膜基质层病灶之间出现云翳。本例患者未见全角膜受累表现，无明显视力下降，可资鉴别。