鉴定分子遗传学水平上与葡萄膜黑色素瘤(UM)转移和预后相关的潜在标志物。
收集肿瘤基因组图谱数据库中2007—2019年80例UM样本的信息，根据是否发生转移分为转移组18例和非转移组62例。采用R软件中的maftools函数包分析UM样本中的基因突变种类、变异类型、单核苷酸变异(SNV)类型和基因突变比例，计算肿瘤突变负荷；采用R软件中的edgeR软件包分析转移组和非转移组间的差异表达基因(DEGs)；采用KOBAS工具对DEGs的京都基因与基因组百科全书通路进行富集，筛选出预后相关基因。采用survival函数包建立Cox回归模型验证基因突变情况和DEGs的预后评价。
UM基因突变中以错义突变为主，主要变异类型为SNV，UM基因突变负荷低。与非转移组相比，转移组中存在562个DEGs，在基因集富集分析中，3条与眼部疾病和癌症相关的通路显著富集，分别为玻璃体视网膜变性、癌症相关蛋白多糖和PI3K-Akt信号通路。转移组BAP1、FOXO3和ITPR2基因表达量分别为2 982.50(1 251.50，5 637.00)、1 223.00(914.75，2 706.25)和2 201.50(570.75，4 814.00)，与非转移组的5 225.00(2 281.25，8 784.00)、2 293.50(1 254.25，3 693.75)和474.00(153.00，1 437.75)比较，转移组BAP1和FOXO3表达量显著下调，ITPR2表达量显著上调，差异均有统计学意义(Z＝-1.786、-1.982、-3.065，均P<0.10)。采用Cox模型单因素分析显示，BAP1基因突变、FOXO3基因表达下调和ITPR2基因表达上调与不良预后显著相关(均P<0.10)。
BAP1基因突变、FOXO3基因下调和ITPR2基因上调可作为UM转移和预后的潜在生物标志物。
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葡萄膜黑色素瘤(uveal melanoma，UM)是成年人眼内常见的原发性恶性肿瘤，其起源于葡萄膜中的黑色素细胞，约占全身黑色素瘤的5%[1,2]。UM多发于浅肤色白人，除种族因素外，UM的危险因素还包括脉络膜痣、眼(皮肤)黑色素细胞增多症[3,4,5,6]。尽管紫外线辐射是皮肤黑色素瘤的重要危险因素，但其是否促使UM的发生仍存在争议[7]。UM的常见远处转移部位为肝脏，近一半的UM患者最终发展为肝转移[8,9]。当前，对于转移性UM尚缺少明确有效的治疗策略，发生转移后患者中位生存时间不足1年[10]。既往研究发现，肿瘤大小、睫状体侵犯、眼外扩散等影像学表现和组织学上皮细胞型、有丝分裂核像、血管袢为预后不良的标志[11,12]；染色体拷贝数变异水平上3号染色体短臂丢失以及8号染色体长臂扩增者的预后较差[13]。近年来，分子遗传学研究表明GNAQ和GNA11基因突变是促进细胞增生的早期事件[10]；SF3B1基因突变具有中等转移风险，与晚期转移有关[14]；EIF1AX基因突变患者预后较好，具有较长的无转移生存期[10]。此外，Onken等[13]通过对转移/非转移UM基因表达谱的差异分析筛选出12个差异表达基因(differentially expressed genes，DEGs)，并根据上述基因表达谱将肿瘤分为恶性程度低、不易转移的1型和恶性程度高、易转移的2型，相较基于肿瘤临床特征的预后评估更加准确、可靠。UM的发生和发展与基因突变和基因表达异常密切相关，而目前UM的临床分期仍以肿瘤大小和肿瘤所在区域为主要依据，且UM转移的诊断也主要依靠肝功能和影像学检测结果。因此，亟需鉴定出UM转移性相关的分子标志物，在UM微转移灶的潜伏期进行有效干预。此外，尽管既往研究已鉴定出UM影像学、组织学、染色体拷贝数变异水平上的预后指标，但目前仍缺乏分子遗传学水平的深入研究。本研究基于TCGA数据库对80个转移/非转移UM样本的基因突变、DEGs进行生物信息学分析，筛选并寻找新的UM预后指标，以期为探讨其发生和转移机制、提高患者远期预后提供参考。
