运用网络药理学探讨银杏叶提取物治疗糖尿病视网膜病变(DR)的药理机制和关键靶点。
检索中药系统药理学数据库与分析平台(TCMSP)和Swiss target prediction数据库，筛选银杏叶活性成分及其靶点。同时检索GeneCards和DisGENET数据库中DR相关的治疗靶点。取银杏叶活性成分潜在的作用靶点和与DR高度相关治疗靶点的交集作为共有靶点进行基因本体论(GO)和京都基因与基因组百科全书(KEGG)富集分析并构建活性成分－靶点网络。根据网络节点的度值参数获取关键活性成分和关键靶点，采用分子对接验证银杏叶关键活性成分与关键靶点的结合作用。
筛选得到银杏叶提取物治疗DR的活性成分27个和潜在治疗靶点34个。GO富集分析表明，这些靶点主要与炎症、氧化应激、血管生成和低氧损伤相关；KEGG富集分析表明，通路主要富集于晚期糖基化终末产物及其受体、丝裂原活化蛋白激酶、磷脂酰肌醇3激酶－蛋白激酶B、缺氧诱导因子1、肿瘤坏死因子(TNF)和白细胞介素(IL)-17信号通路。银杏叶活性成分－潜在治疗靶点网络度值显示排名前4位的关键活性成分分别是槲皮素、山柰酚、木犀草素和异鼠李素，排名前8位的关键靶点分别是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶1、血管内皮生长因子A、IL-6、TNF、内皮型一氧化氮合酶3、过氧化物酶体增生物激活受体γ、IL-10和基质金属蛋白酶9。分子对接显示4个关键活性成分与8个关键靶点之间均具有较好的结合活性。
银杏叶提取物含有多种有效成分，可以作用于多个DR治疗靶点，从而调节相应的信号通路，发挥对DR的治疗作用。
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糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy，DR)是糖尿病重要的微血管并发症，是50岁以上人群致盲的常见原因之一[1]。单纯控制血糖对延缓DR发生和发展的效果并不明显。目前有效抑制DR进展的治疗手段，如激光光凝、玻璃体腔注射抗血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)药物和玻璃体切割术等具有一定的组织破坏性，且多用于晚期DR的治疗[2,3]。传统中草药具有天然且安全的特性，其在DR防治中的应用受到越来越多的关注[4]。银杏叶有数千年的临床应用史，目前，银杏叶制剂已于130多个国家使用。基于此，中国医师协会中西医结合医师分会组织知名专家制定了《口服银杏叶制剂临床应用中国专家共识(2020)》以指导和规范银杏叶制剂的临床应用，并推荐银杏叶制剂应用于早期DR患者[5]。大量的基础和临床研究均显示，银杏叶提取物可以安全、有效地减轻视网膜微血管和神经损伤，可作为预防和治疗DR的代替疗法[6,7,8,9]。银杏叶含有许多具有药理活性的成分，如类黄酮(槲皮素、山柰酚、木犀草素和异鼠李素等)和萜类化合物(银杏内酯等)[10,11]，对改善血液微循环、调节脂代谢、阻止血凝块形成、抵抗氧化应激和减轻炎症反应等方面具有积极作用[12,13,14]；但其治疗DR的具体机制尚未完全明确。因此，需要进一步筛选银杏叶中的活性成分，阐明其改善DR的具体作用通路及机制。网络药理学方法可以研究药物在生物体内作用的潜在机制，能够有效揭示小分子药物的调控原理，并逐渐应用于眼科领域[15,16,17]。本研究拟通过网络药理学方法探索银杏叶提取物治疗DR的潜在机制，以期为DR治疗提供新的思路。
