近年来，随着床旁超声诊断的广泛开展，流行病学数据显示全身性感染诱导心脏舒张功能障碍并非是一种少见临床现象。并且不断增多的基础与临床研究资料提示肾上腺能应激增高、炎症损伤以及不恰当的容量复苏等因素与全身性感染诱导心脏舒张功能障碍密切相关。然而，到目前为止，确切的发生机制仍未被阐明，对一些可能的干预手段亦存在一定程度的争议，尚不足以形成共识或指南推荐意见。由此可见，全身性感染诱导心脏舒张功能障碍是当前临床重症医疗面临的困难问题之一，针对该领域的深入研究十分必要。
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全身性感染（Sepsis）新近被定义为"由感染诱发的、失调的宿主防御反应所引起的致命性器官功能障碍"[1]。因与病死率密切相关，新定义更加强调感染后序贯发生的器官功能障碍的重要性、以及及时诊断的临床意义[2]。超过30年的研究发现，循环系统功能的变化在全身性感染器官功能损伤的发生、发展过程中占有十分重要的地位，如外周血管阻力的下降并对儿茶酚胺反应低下是休克发生的病理生理学基础；毛细血管通透性的改变在影响前负荷的同时引起组织水肿、加剧组织灌注障碍，密切参与休克的进程；而心脏功能障碍（心肌收缩与舒张功能障碍）将影响心输出量，可进一步导致血流动力学恶化[3,4]。然而，由于大多数全身性感染患者临床表现为血流动力学高动力状态，心脏泵功能障碍问题往往被忽视。近年越来越多的观察发现，心脏功能障碍在全身性感染患者中十分普遍，尤其随着诊断技术的进步，心室扩张、射血分数降低以及舒张功能障碍等特征被描述，并被部分研究证实与全身性感染预后存在密切联系，因此，心功能障碍（心脏收缩与舒张功能障碍）问题越来越受到关注[5,6,7,8]。本文将就其中全身性感染诱导心脏舒张功能障碍的诊断、流行病学以及发生机制与干预措施进行系统综述。
自从20世纪80年代Parker描述全身性感染相关心功能障碍以来，对此问题的临床研究逐年增多[9]。尤其是近年来随着血流动力学监测和心脏超声技术的发展，研究者发现全身性感染诱导的心脏舒张功能障碍的发病率并不低，且与患者的不良预后密切相关。然而，由于纳入人群以及研究方法的差异，既往报道的全身性感染患者中心脏舒张功能障碍的发生率存在较大差异。Pulido等[10]在106例严重全身性感染或感染性休克患者中，采用经胸壁心脏超声评价不同心功能障碍对病死率影响，结果发现68例（64%）患者存在心功能不全，其中存在左心室舒张功能不全、左心室收缩功能不全和右心室功能不全的患者分别为39例（37%）、29例（27%）和33例（31%），提示在全身性感染相关心功能障碍中，左心室舒张功能障碍占有较高比例，并且发现相比收缩功能障碍的患者，全身性感染心脏舒张功能障碍患者对液体治疗的反应性差，其病死率增加。Landesberg等[11]的一项为期3年的队列研究报道显示，在262例连续入选的严重全身性感染和感染性休克的患者中，仅9.1%的患者出现单独的收缩功能障碍，而有38%的患者单独存在舒张功能障碍，14.1%的患者同时存在收缩功能障碍与舒张功能障碍。而另一项回顾性研究显示，94例重症患者中，有63例（67%）E'<9.6 cm/s，提示有心肌舒张功能损害[12]。由此可见，将来进行大样本、前瞻性、多中心队列研究十分必要，并将有助于更加客观、全面地认识全身性感染诱导心脏舒张功能障碍的发生率、高危因素、以及对预后的影响等流行病学问题。
导致舒张功能障碍的原因可分为心肌细胞因素和心肌外因素，心肌细胞因素包括炎症损伤、细胞内钙转运障碍、心肌顿抑、肥厚性心肌病；心肌外因素包括前负荷、后负荷、心包积液、胸腔压力增高。炎症反应诱导毛细血管通透性增加以及过于积极的液体复苏可能导致全身性感染患者腹腔内压升高（胃肠道功能障碍和腹膜腔渗出增多）以及胸腔积液增多而引起胸腔内压升高，同时部分患者出现心包积液进一步限制心肌舒张，被认为是全身性感染诱导心脏舒张功能障碍的因素之一。然而，相比于这些临床上易于发现的心肌外因素，在全身性感染病理生理变化过程中心肌本身所发生改变引起的心脏舒张功能障碍占有更加重要的地位。
早期对心肌舒张功能障碍的认识主要基于心肌缺血性损伤理论。全身性感染患者普遍存在肾上腺能张力增高状态，血浆儿茶酚胺浓度本已被异常升高，但为逆转外周血管阻力低下，通常还需要使用较大剂量缩血管药物，因此患者可能面临冠状血流的急剧减少、以及心室壁张力增加、心肌氧供需矛盾恶化的风险。此外，在全身性感染实验动物模型中亦得到证实，内毒素可诱导冠状血流下降，与心肌顺应性降低密切相关[13,14]。然而该理论在Cunnion等[15]的研究中被否定，他们发现，发生心脏舒张功能障碍的全身性感染患者并不都存在冠状血流的下降，一些患者甚至出现冠状血流高于正常。随后的一些研究亦证实此现象的存在[16]。进一步研究发现，在存在心脏功能障碍的全身性感染患者中，冠状静脉血氧含量并不降低、血乳酸水平正常，没有心肌氧代谢障碍的证据[17]。因此，缺血性损伤机制至少不能成为全身性感染诱导心脏舒张功能障碍的主要病理生理学机制。
由病原微生物入侵所诱发的机体全身炎症反应是全身性感染病理生理改变的基础。因此，循环血液中炎症介质与细胞因子对心肌功能障碍的影响受到密切关注。一系列体外以及动物实验报道肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α），白细胞介素1β（interleukine-1β，IL-1β），白细胞介素6（interleukine-6，IL-6），粒细胞趋化因子（cytokine-induced neutrophil chemoattractant，CINC-1），巨噬细胞迁移抑制因子（macrophage migration inhibitory factor，MIF），以及高迁移率族蛋白-1（high mobility group box，HMGB-1）等炎症介质在经历炎症损伤的心肌组织细胞或个体中出现高表达现象，并且与心肌钙离子转运、心肌纤维的运动抑制以及心肌细胞凋亡等存在一定程度的联系[18,19,20,21,22,23,24]。并且临床观察发现，部分患者心脏抑制可随着炎症反应程度的下降而完全逆转。然而，到目前为止，该理论并未得到临床研究验证。尽管早期探索性研究证实TNF-α等炎症因子单克隆抗体有助于改善心肌损伤与心肌抑制，但后期大样本观察性研究以及单克隆抗体Ⅲ期临床研究不仅未肯定上述研究结果，并且还发现增加病死风险[25,26,27,28]。近期Landesberg等[29]报道，通过对105例连续入选的严重全身性感染或感染性休克患者进行超声心动图检查的同时测定血清炎症因子IL-6、IL-8、IL-1β、IL-18、IL-10、TNF-α、MCP-1α（单核细胞趋化因子）以及心脏生物标志物超敏肌钙蛋白T（hs-cTnT）、神经末端脑钠肽前体（NT-proBNP）水平，发现在严重全身性感染或感染性休克患者中，炎症因子的升高与心脏收缩或舒张功能障碍并无明显相关性。上述研究对炎症因子介导心脏舒张功能障碍这一发生机制提出了挑战。客观而论，导致临床研究出现阴性结果的原因众多，包括疾病的复杂性、临床混杂因素的影响甚至实验设计本身等因素。因此，单一干预因素的失败、或者单个观察性研究不提示其存在相关性的结果并不能否定炎症因子介导心肌损伤是全身性感染诱导心脏舒张功能障碍的重要发生机制，因此，未来在此领域进行深入探索仍十分必要。
心脏舒张功能障碍是由于心肌顺应性降低、舒张期心室的松弛能力受损而引起的心室充盈障碍，心室压力容积曲线向左上移位，因而在同等容量状态下左室舒张末压增高，是引起心力衰竭的重要原因之一。既往临床研究显示，心脏舒张功能障碍并非少见，并且与病死率密切相关[30]。然而，因缺乏特异性临床表现，心脏舒张功能障碍的临床诊断十分困难。美国心脏学会早期指南推荐，心脏舒张功能障碍的诊断主要依据排除原则做出，即患者有心衰的临床表现但左室收缩功能正常[31]。随后的一系列研究亦进一步证实，收缩功能正常的心衰均存在一定程度的舒张功能障碍，尤其是收缩功能正常而临床上出现呼吸困难急性加重的患者，舒张功能障碍可能是心衰恶化的主要原因[32,33,34,35]。然而，近年有质疑意见认为，呼吸困难的临床表现有较大的异质性，此症状的加重亦非心衰特异性临床体征，即一部分急性加重的呼吸困难的患者尽管心脏收缩功能正常，但同时也没有发生心肌舒张功能的恶化，而是由其它原因引起。因此，更新的指南提出，可靠的心脏舒张功能监测手段是确诊心脏舒张功能障碍的必要前提[36]。
依据Starling定律，心脏舒张期随着左室充盈容量的增加，心室内压力上升。而当心室内压力上升至一定程度时，左心房-左心室压力梯度变小，心房内血液流向心室的阻力增大，血流速度减慢，此时（舒张晚期）心房收缩，进一步加速血流向心室流动，随后血流停止，心脏舒张结束。当心脏发生舒张功能不全时，由于心室松弛能力减低（或心室僵硬度增加），阻碍心室在舒张期血液的充盈，舒张早期左心房-左心室压力梯度变化曲线降低，心室充盈过程变慢更加突出。因此，可以通过血流速度以及充盈压力的变化来更加准确地判断心脏舒张功能的改变。
心导管和心室造影术为目前评价左室舒张功能最直接、最可靠的黄金标准。但因其有创性、费用高以及不易重复等因素，临床应用受到了较大程度限制。放射性核素心血池显像虽然是无创性检测，但不能同时判定心肌舒张和充盈期左室压力和容量的变化，且检查费用昂贵，其临床应用同样存在严重的局限性。超声心动图因其无创性、且简便易行已成为目前评价左心室舒张功能最常用的方法。其中，二尖瓣血流（mitral valve flow MVF）方法曾被称为超声心动图无创评估心脏舒张功能的基石。临床上通常采用二尖瓣舒张早期峰值流速（E）和舒张晚期峰值流速（A）、E/A比值、等容舒张时间、E波减速时间、A波持续时间等指标来描述左室舒张期充盈的特征。在左室舒张功能正常时，多普勒超声表现为E/A>0.8。根据二尖瓣口血流情况，异常的舒张功能表现为轻度舒张功能障碍（E/A<0.8）、假性充盈正常（E/A=0.8~1.5）和严重舒张功能障碍（E/A>2）3种形式（图1）[37]。然而，单纯采用二尖瓣血流频谱（MVF）方法对假性充盈正常（E/A=0.8~1.5）的心肌舒张功能障碍的诊断存在不足。近年来，多普勒组织成像（doppler tissue imaging，DTI）技术的发展较大程度克服了MVF方法的不足。DTI技术是利用心肌与血液不同的多普勒效应，分析心室壁运动，从而来判断心室顺应性。由于可以直接测定心肌运动速度等指标（如二尖瓣环舒张早期峰值运动速度（E′）和舒张晚期峰值运动速度（A′），并可通过计算E′/A′比值，DTI可敏感地反映左室局部和整体舒张功能。正常状态下，E′/A′>0.8、E′>8 cm/s。当E′<8 cm/s、E′/A′>2或E′/A′<0.8时被认为存在舒张功能障碍。采用MVF方法与DTI技术结合对心脏舒张障碍进行分级，有效避免了MVF方法的不足，当前已在临床普遍采用（图2）[37]。值得注意的是，有作者通过回顾性研究发现，重症患者中DTI参数异常患者的比例高达67％，提示心脏舒张功能障碍是重症患者的一个普遍特征[12]。
注：1a.正常二尖瓣血流，E峰/A峰>0.8；1b.轻度舒张功能障碍（1级）：左室舒张速度减慢，表现为E峰减低，心房代偿射血增加，A峰增高，E峰/A峰<0.8；1c.中度舒张功能障碍（2级）：当疾病进展，代偿性左房压力增高，E峰/A峰比例恢复正常（0.8~1.5），可能有左房扩大，称之为假性正常；1d.严重舒张功能障碍（3级）：当左室的低顺应性进一步恶化，左房压力升高难以代偿,由于舒张早期左房压过高，出现较高的压力梯度，血液流速较高（E峰增高），但由于左室顺应性过低，心房收缩被严重减弱（A峰降低），E峰/A>2.0，称之为峰限制性舒张功能障碍
注：0级：E/A>0.8 E′>8 cm/s；Ⅰ级：E/A<0.8 E′<8 cm/s；Ⅱ级：0.8 <E/A<1.5 E′<8 cm/s；Ⅲ级：E/A>2，E′<8 cm/s E/E′>15
传统的心肌损伤标志物主要包括脑钠肽（brain natriuretic peptide，BNP）和NT-proBNP以及肌钙蛋白I。BNP主要由心室的心肌细胞合成，但BNP前体并不储存在心室心肌中，只有当室壁张力升高时才迅速刺激BNP基因高表达，呈"爆发式"分泌，并大量合成BNP分泌入血[38]。因此，临床上常常将NT-proBNP及BNP的升高视为左心室充盈压增加和左心室功能障碍的重要生物标志物，对判断心功能不全起辅助诊断作用[39]。较为一致的研究结果证实，NT-proBNP及BNP血液浓度与左室舒张功能受损程度呈正相关，即随着左心室舒张功能受损严重程度的加重而升高，且多因素逻辑回归结果提示，NT-proBNP及BNP可作为诊断舒张功能障碍的独立预测因子[40,41]。逐年增多的研究显示，全身性感染患者血清BNP和NT-proBNP水平增加，并被认为是全身性感染诱导心肌病的生物学标志（sepsis induced cardiomyopathy），与全身性感染患者心脏舒张功能障碍关系密切[42,43,44,45]。然而，目前有争议性意见指出，全身性感染状态下引起BNP升高的原因存在较大的异质性，如炎症反应、休克、血管活性药物（升压药）、液体过负荷以及肾衰等均可能影响BNP的合成与分泌，对全身性感染诱导心脏舒张功能障碍的诊断缺乏特异性[46,47,48,49,50]。一项纳入42例严重全身性感染与感染性休克患者的观察性研究显示，相比于全身性感染诱导心肌损伤与抑制（心脏舒张功能障碍的基础），疾病严重程度对BNP的升高起更加重要的决定性作用。该研究还提示，早期BNP绝对值的剧烈升高（BNP>800 pg/ml）、或BNP升高持续较长时间而不回落的患者预后不良[51]。因此，BNP在心脏舒张功能障碍中的诊断作用尚待进一步研究探索。
急性冠状动脉综合征的患者血肌钙蛋白水平的升高提示存在心肌细胞的损伤及坏死，同时预示患者有较高的病死率。这一现象在一些非急性冠状动脉综合征的患者中同样存在，如全身性感染、肺栓塞、卒中患者[52,53]。有研究证实，基础有冠心病的全身性感染患者更容易出现血肌钙蛋白的升高[54]。Landesberg等[11,55]的研究发现，在严重全身性感染和感染性休克的患者中，血肌钙蛋白水平显著升高，且与左心室舒张功能障碍及右心室扩张呈正相关。然而，到目前为止，尚缺乏大样本临床研究数据确立全身性感染患者血肌钙蛋白水平的升高在心脏舒张功能障碍诊断上的地位。
总之，对于全身性感染患者心脏舒张功能障碍的评判，可结合床旁心脏超声检查（MVF与DTI）和血清心肌损伤生物学标志物NT-proBNP、BNP以及血肌钙蛋白水平的变化来综合评价。
由于发生机制有待进一步阐明，目前对全身性感染诱导心脏舒张功能障碍的治疗尚未形成共识。治疗策略主要借鉴已得到临床研究证据支持的改善心衰患者心脏舒张功能的方法和措施，如钙离子拮抗剂、β受体阻滞剂、血管紧张素转化酶抑制剂（angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI）、一氧化氮释放剂以及容量状态的调整和血流动力学的优化[56,57]。
钙离子拮抗剂通过阻滞细胞膜的钙通道，使心肌细胞内Ca2＋减少，并可扩张冠状动脉，改善心肌缺血，此外还具有负性肌力作用，降低室壁张力，降低心肌耗氧量，改善心肌的舒张功能。较为一致的研究结果提示，钙离子拮抗剂有助于高血压患者心脏舒张功能的改善[58]。例如一项为期2年的应用氨氯地平控制高血压的研究显示，左室舒张功能得到明显改善[59]。然而，在全身性感染患者中尚缺乏该类研究。与之相类似的是ACEI对高血压患者心脏舒张功能的改善，确切、可靠的研究数据提示，ACEI主要通过降低心室壁张力改善高血压患者的心脏舒张功能，而且有研究提示与钙离子拮抗剂联合应用效果更佳[57]。但同样对全身性感染患者心脏舒张功能的研究鲜有报道。
尽管经历了长达40余年的研究历程，已获得的研究资料因结果存在争议仍不足以对β受体阻滞剂在全身性感染患者中的应用作出指南推荐意见[60,61]。当前基础研究较为有力地支持持续的、被异常增高的肾上腺能张力在介导全身性感染诱导心肌损伤中发挥重要作用，而且不断增多的基础以及临床研究显示，给予β受体阻滞剂能通过减慢心率延长舒张的充盈时间，并能抑制交感神经兴奋所致冠状血管收缩，增加冠状动脉血流，以及能减少心肌耗氧量等作用，可有效提高左室舒张功能，并有益于预后改善[62,63,64,65,66]。然而，Gutierrez等[67]进行的一项回顾性研究发现，虽然未达到统计学显著差异，应用β受体阻滞剂组全身性感染患者病死率相比对照组增加约10％。尽管尚缺乏确切的研究数据，理论上，β受体阻滞剂在改善心脏舒张功能的同时其药理作用本身可引起心肌收缩力的降低，减少心排量，由此可能导致全身性感染患者组织氧供需平衡矛盾更加恶化，从而影响预后。因此，如何恰当地应用β受体阻滞剂调节全身性感染患者心脏舒张功能与血流动力的稳定有待将来更进一步探索。
值得注意的是，作为全身性感染早期复苏目标，恰当的容量负荷与血管活性药物的合理应用是重要的临床干预手段，对维持血流动力学稳定具有决定性意义。但近年发表的一系列研究提示，按照更新的指南推荐意见进行的血流动力学管理往往可能让患者面临容量过负荷的风险。例如梅奥医学中心的研究发现，过去按照脓毒症指南（surviving sepsis campaign，SSC）推荐的容量复苏方法可能使67％的严重全身感染、感染性休克患者存在容量过负荷的临床表现[68]。而越来越多的研究证实，容量过负荷不仅是引起全身性感染患者心脏的舒张功能的高危因素之一，而且与病死率的增加密切相关。因此，警惕容量过负荷具有重要的临床意义。
综上所述，全身性感染诱导心肌舒张功能障碍是一较为普遍的现象，并且不断增多的基础与临床研究资料亦正逐步提高人们对其发生机制与干预措施有效性的认识，然而，确切的发生机制仍未被阐明，一些可能的干预手段亦存在一定程度的争议，尚不足以形成共识或指南推荐意见，因此，针对该领域的深入研究十分必要。
