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男性乳腺发育症是指男性乳腺基质及腺管异常增多、乳腺外形增大的乳腺良性疾病，约占男性乳腺疾病的90%，主要原因为雌二醇与雄激素的比值增加[1,2]。XX男性综合征，是两性畸形中较少见的类型，其性腺表型为男性睾丸，而染色体性别却是女性。患者多因"外生殖器异常、不育、男性乳腺发育症"就诊，染色体检查为46，XX[3,4]。东莞市人民医院于2016年9月诊治1例以双侧乳腺发育为特点的XX男性综合征，笔者结合相关文献对该病的临床特点、诊断、鉴别诊断及治疗进行分析探讨。
患者社会性别男性，27岁，因"双侧乳腺发育11年余"于2016年9月10日入院。患者11年余前出现双侧乳腺发育，给予中药治疗(具体用药不详)1个月后自行消退，半年前再次出现双侧乳腺发育，伴性欲及性功能稍减退。无泌乳、乳腺疼痛等。既往体健，否认长期用药史。患者为足月顺产，无宫内窒息病史，现未婚未育。父亲168.0 cm，母亲150.0 cm，母亲怀孕2次，生产1次，流产1次(G2P1A1)，流产原因不详，无兄弟姐妹。否认父母近亲结婚，否认家族遗传疾病史。查体：身高163.5 cm,体重68.5 kg，指尖距161.0 cm，未见喉结及胡须，腋毛少；双侧乳房外上象限可触及腺体，Tanner分期Ⅱ期[5]，挤压乳头无溢液；阴毛呈PH4期，男性外生殖器，阴茎长度5.5 cm，周径5.0 cm，左侧睾丸3 ml，右侧睾丸5 ml，生殖器发育G2至G3期。未见外阴、阴蒂、阴道等女性生殖器。实验室检查：睾酮2.82 nmol/L(正常范围：6.07～27 nmol/L)，促黄体生成素19.54 U/L (正常范围：1.24～8.62 U/L)，卵泡刺激素33.51 U/L(正常范围：1.27～19.26 U/L)。催乳素、生长激素、甲状腺激素、皮质醇及促肾上腺皮质激素、脱氢表雄酮、17-羟孕酮、肝肾功能检查未见异常。精液检测：镜下可见大量上皮细胞，离心后未见精子。睾丸超声显示：双侧睾丸体积偏小，左侧14 mm×7 mm、右侧15 mm×8 mm(正常范围：长径35～45 mm，宽径20～30 mm)。
乳腺超声显示双侧乳头后方皮下类腺体组织，左侧42 mm×9 mm、右侧50 mm×8 mm，符合乳腺发育声像。盆腔超声未见子宫及附件。泌尿系统超声显示前列腺偏小，约为20 mm×18 mm×18 mm。
外周血染色体检测为46，XX(图1)。采用PCR及双向DNA测序方法检测SRY基因，根据SRY基因序列(NG_011751.1)，应用Primer Premier 5软件设计特异性引物进行PCR扩增。PCR扩增产物经1.5%琼脂糖凝胶中电泳15 min后，溴化乙锭染色，于凝胶成像系统中判断结果。判断标准：电泳结果观察到1 146 bp的PCR产物，每次实验均设阴性(正常女性)、阳性(正常男性)作为质控对照。为进一步验证PCR产物结果的特异性，PCR扩增产物经DNA纯化试剂盒纯化后，送上海生物工程有限公司进行双向DNA测序(ABI 3730XL自动测序仪)。测序结果采用Chromas软件进行分析，并与标准参考序列进行Blast比对，证实该PCR产物为SRY基因(图2、图3)。
注：1为DNA标志物，2为阳性对照(正常男性)，3为阴性对照(正常女性)，4为患者；该患者SRY基因检测阳性
注：PCR产物双向测序结果与SRY基因参考序列相符
患者诊断XX男性综合征明确。给予十一酸睾酮补充雄激素治疗(每次40 mg，每晚1次)，建议患者尽早行乳腺腺体切除术。2017年9月5日，患者在东莞市人民医院乳腺外科行双乳单纯皮下腺体切除术(保留乳头乳晕)，切除左侧乳腺组织12.0 cm×8.0 cm×2.0 cm、右侧乳腺组织11.0 cm×9.0 cm×2.5 cm，术后病理切片行HE染色，光镜下见乳腺导管上皮增生及纤维脂肪组织增生(图4)，符合双侧乳腺发育症的病理表现。
2017年9月11日，患者返院复诊，未诉明显不适，检查显示双侧乳房伤口愈合良好，继续予十一酸睾酮补充雄激素治疗。2017年11月，电话随访患者，患者诉双侧乳房未再触及结节，性功能基本同前，嘱其继续十一酸睾酮补充雄激素治疗。
男性乳腺发育症是最常见的男性乳腺疾病，年轻男性乳腺发育的患病率约38%[6]。男性乳腺发育症病理机制为雌激素与雄激素比例失调引起，可分为生理性及病理性男性乳腺发育症。生理性男性乳腺发育主要见于新生儿、青春发育期及健康老年患者，大部分增生的乳腺可自行缩小甚至消退[7]。长期存在的乳腺发育需注意病理性因素，如肝肾功能不全、药物、睾丸疾病、肿瘤、甲状腺疾病、性功能减退等，若发现男性性功能低下，需要完善染色体检测，排除性发育障碍疾病[1,8,9]。
XX男性综合征，亦称XX男性性反转综合征，最初由Delachapelle于1964年描述，是一种罕见的性发育障碍疾病，发病率约为男性新生儿的1/25 000～1/20 000[3]。大部分患者成年后出现不育、性功能低下等表现，42%左右患者有男性乳腺发育症[10]。约10%～20%患者儿童时因"尿道下裂、生殖器模糊、隐睾"等问题就诊[11]。激素检查提示高促性腺激素性性功能减退，染色体检测为46，XX。90%以上的XX男性综合征患者基因组中含SRY基因[12]。SRY基因常易位到X染色体上。这种46，XX (SRY＋)男性的形成机制通常是由于父源生殖细胞在减数分裂时，X染色体与Y染色体之间发生不平衡交换，使带有SRY基因的Y染色体片段易位到X染色体短臂上，从而使46，XX患者的原始性腺发育为睾丸[13]。10%患者SRY基因阴性，SOX家族、RSPO1、DMRT等基因突变可能是男性性腺发育的机制之一[14,15,16]。本例患者因双侧乳腺发育入院，激素检查显示高促性腺激素性性功能减退，染色体为46，XX，SRY基因阳性，明确诊断为"XX男性综合征"。患者双侧乳腺病理检查确诊男性乳腺发育症，性激素检查示高促性腺激素性性功能减退，结合既往研究[1]，考虑乳腺发育与男性性功能减退有关。患者精液检测未见精子，表现为无精子症，其原因是缺乏调控精子形成的Y染色体AZF a、b、c区域，因此，此类患者无法生育[17]。XX男性综合征占男性不育的比例为1%～9%[18]。此外，该病患者身高(163.5 cm)较其父亲(168.0 cm)及同龄正常人的平均身高低，可能原因为缺乏Y染色体长臂上的身高相关基因[19,20]。
XX男性综合征需与Klinefelter综合征鉴别：两者均有高促性腺激素性性功能减退、乳腺发育、不育等表现，但XX男性综合征患者身高较Klinefelter综合征患者低，且后者核型为46，XXY，可通过核型分析排除[21]。此外，仍需与46，XX真两性畸形鉴别，后者有卵巢和睾丸两种性腺，可通过超声检查或性腺活组织检查来鉴别。
诊治XX男性综合征的主要原则是尽早确定染色体、性腺及外生殖器性别，并矫治外生殖器畸形及相关异常。睾酮替代治疗可改善男性性功能不全，纠正男性化不足，提高生活质量[9,20]。关于此类患者乳腺发育与乳腺癌发病率的关系，暂无明确报道，但国外3篇病例报道显示XX男性综合征的乳腺发育患者发生乳腺癌[22,23,24]。雌激素水平高是乳腺癌的危险因素，因此，具有雌激素与雄激素比例失调、乳腺发育等危险因素的XX男性综合征患者应尽早行乳腺腺体切除术[1]。另外，还需关注由于雄激素低下引起骨质疏松等问题，建议此类患者完善骨密度等检查，必要时补充维生素D等改善骨质代谢[9]。此患者存在无精子症，无法生育，可通过精子库人工授精等方法孕育下一代。
综上所述，男性乳腺发育症患者应注意有无病理性因素，建议常规完善内分泌激素检查及明确染色体核型，避免漏诊性发育异常疾病。XX男性综合征可通过染色体检查及基因检测明确诊断，补充雄激素有利于纠正男性化不足。笔者建议该病乳腺发育的患者行乳腺腺体切除术。
