冠状动脉扩张（CAE）定义为冠状动脉管腔局限性或弥散性扩张，其直径超过正常范围的1.5倍。其主要临床表现为心绞痛及心肌梗死，病理表现类似于冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病），冠状动脉中层破坏是其特征性表现；存在冠状动脉慢血流及微循环障碍现象；冠状动脉造影是目前诊断的金标准；治疗上对于大部分患者建议参照冠心病治疗方案予以个体化治疗，硝酸酯类药物应该避免使用；预后上其两年死亡率与三支病变的冠心病患者相当。
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冠状动脉扩张（coronary artery ectasia，CAE）早在两百多年前就被人们所发现。其定义为冠状动脉管腔局限性或弥散性扩张，直径超过正常范围的1.5倍，通常用毗邻或者解剖位置相当的正常血管作为比较参照[1]。需要指出，因为缺乏统一的分类标准，CAE和冠状动脉瘤（coronary artery aneurysm，CAA）这两个概念定义类似且长期混合使用，一般情况下可以认为二者是近似等同的概念，文献中倾向于将重度扩张（扩张直径大于8 mm或者扩张大于4倍正常直径）称为CAA。近几十年来随着冠状动脉影像学检查的普遍开展，CAE越来越多地被人们所认识和了解，本文拟对近年来的相关研究做一系统的回顾和分析。
CAE在冠状动脉造影人群中发病率为1.2%~7.4%，男性发病率略高，发病率随年龄的增加而增加，平均发病年龄为（55±10）岁[2,3]。CAE的主要危害是引起冠状动脉慢血流、微循环障碍和促发扩张部位的血栓形成，影响心肌的正常血液供应，以及造成扩张部位的破裂风险，其主要临床表现有：心绞痛、心肌梗死、心律失常、猝死等[2]，少部分患者可无明显症状。研究发现50%以上的CAE合并有冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）[2]，这些患者急性心肌梗死和猝死的发生率要高于单纯的冠心病患者，血栓栓塞可能是最主要原因，扩张的部位往往是血栓形成的部位（犯罪血管），这些部位可以没有显著的动脉粥样硬化改变和管腔狭窄[4]。CAE患者如果发生血栓事件，其再灌注治疗的成功率比一般的心肌梗死患者要低，且较大的血栓可能还增加无复流现象和远端血栓栓塞等介入治疗不良事件的发生率，在接受支架治疗后，也易于发生支架内血栓、支架内再狭窄及支架移位脱落等不良事件[2,5]。
慢血流是CAE的重要病理生理特征：TIMI帧数（thrombolysis in myocardia infarction fame count，TFC）法是目前最常用的评价冠状动脉血流的指标，TFC得分越高表示血流越慢，CAE患者TFC得分显著升高[6]；同时扩张的冠状动脉血流储备能力降低，静息状态就已经存在心肌灌注不足[7]。这也能从机制上解释为什么CAE患者会出现心绞痛表现以及心房电传导功能减低[8]、QT间期明显延长[9]和碎片化QRS波增多[10]等电生理改变。虽然CAE伴有冠状动脉内血流缓慢，但是事实上，扩张冠状动脉内单位时间的血流容量是偏高的[11]，那么为什么会有心肌灌注不足呢？究其可能机制：（1）慢血流时，前向血流速度缓慢，远端血供的灌注压降低；（2）慢血流时血液由层流变为湍流，血流黏度增加，红细胞易于聚集到血管壁周围；（3）慢血流同时存在血管内皮功能障碍；（4）慢血流增加了冠状动脉内血栓栓塞的可能。
大部分的CAE都合并有冠心病，二者的危险因素（糖尿病除外，糖尿病发病率与CAE呈负相关[12]）及临床表现极为相似。在病理特征方面[13]，扩张的冠状动脉内膜和中层存在粥样硬化改变，血管壁有炎症细胞浸润，类似于冠心病；但扩张冠状动脉的中层平滑肌及弹力纤维层破坏是其与冠心病的重要区别，被认为是CAE的特征性病理改变。有观点认为CAE是冠心病的一种变异，但笔者更倾向于认为，CAE是冠心病的危险因之一，因为冠心病患者中仅非常小的一部分合并CAE，但绝大部分CAE患者合并冠心病：一项10 524例大样本研究显示，只有3.0%的冠心病患者合并CAE，与总人群中CAE发病率（2.7%）差别并不大，而87.1% CAE患者合并冠心病[14]。
目前CAE的形态学分类方法有两种：第一种方法是按照扩张血管的直径大小，分为轻、中和重三种程度的扩张，分别对应直径小于5 mm、直径5~8 mm和直径大于8 mm[15]；这种分类方法简单明了，但是对于有多处病变的扩张，则不易准确归类。另一种分类方法则是Markis等[13]在1976年所提出的Markis分类法，按照受累的血管数目及弥漫程度分为四类，具体分类标准见表1，这种分类方法能比较全面地反映CAE的病变。按照Markis分类法，半数以上的CAE为单支血管病变（即Markis Ⅳ型扩张），以右冠状动脉最常受累。此外，CAE常伴随着主动脉瘤[16]和下肢静脉曲张[17]等其他部位血管床的异常，笔者推测CAE很可能是某种系统性疾病的局部表现，全身不同部位血管床不同程度受累，因而将来可能会有新的分类方法出现。
CAE的常用分类方法
CAE的常用分类方法
| 分类依据 | 类型 | 具体标准 |
|---|---|---|
| 按扩张冠状动脉的管腔直径 | 轻度CAE | 扩张处的管腔直径：<5 mm |
| 中度CAE | 扩张处的管腔直径：5~8 mm | |
| 重度CAE | 扩张处的管腔直径：>8 mm | |
| 按照受累血管分布情况 | Markis Ⅰ型 | 两支或三支主要血管的弥漫性扩张 |
| Markis Ⅱ型 | 一支主要血管的弥漫扩张+其他血管的局部扩张 | |
| Markis Ⅲ型 | 一支主要的血管弥漫扩张 | |
| Markis Ⅳ型 | 局部或者节段性扩张 |
注：CAE为冠状动脉扩张
CAE的病因目前尚不清楚，按照可能病因CAE可以分为六类：（1）大部分CAE合并冠心病，但二者的关系尚有争议，同前文所述；（2）系统性血管炎相关：20%~30%的CAE患者与类风湿关节炎、系统性红斑狼疮及白塞病等结缔组织病有关[18]；（3）感染相关：川崎病中15%~25%有冠状动脉受累[19]，其他病原体包括肺炎衣原体、梅毒以及真菌等[20]；（4）伴遗传疾病：包括家族性高胆固醇血症、镰刀状贫血、马方综合征、Ehlers-Danlos综合征以及遗传性出血性毛细血管扩张等[2]；（5）孤立性扩张：约20%的患者不伴随其他疾病，称之为孤立性CAE（isolated CAE，I-CAE），其发病率为0.1%~0.79%[1]；（6）获得性CAE：随着冠状动脉介入治疗和外科手术治疗的普遍开展，相关的扩张或者瘤样病变也日益增加[2]。
CAE与冠心病相区别的病理特征为扩张部位血管中层细胞外基质的显著减少（注：血管中层细胞外基质主要为弹力纤维和胶原纤维，其中弹力纤维在成年后不再生成，其减少可能主要与破坏相关，而胶原纤维则可以降解和生成[3]）。理论上讲，生物体内蛋白酶类通常是细胞外基质代谢的最终执行者。有研究提示：（1）基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）系统可能与CAE密切相关[21,22,23]：a.冠状动脉组织中MMP活性增强，b.CAE患者外周血MMP-3、MMP-9的含量明显升高，c.MMP3-5A等位基因多态性常伴随着CAE，d.在Apo-E（-/-）小鼠心脏内特异性过表达MMP-2蛋白后，冠状动脉管壁的弹力纤维明显破坏，出现类似于人类CAE的病理表现。（2）CAE患者血液中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（neutrophil gelatinase associated lipocalin，NGAL）水平升高，NGAL能抑制MMP-9的降解，与胶原降解密切相关，参与血管重塑和动脉瘤的形成[24]，可能是一种代偿机制。（3）脯氨酸蛋白酶prolidase含量降低，该酶参与胶原纤维的合成，其含量降低提示胶原合成减少[25]。上述现象提示蛋白酶及细胞外基质异常代谢可能是CAE的重要病理过程，但二者往往属于下游的被调控环节，属于结局的层次，其调控机制目前还不明确，炎症、感染、免疫、遗传以及其他非传统的机制等均有可能启动蛋白酶机制和引发细胞外基质的异常代谢。
CAE患者机体处于一种系统性炎症状态。除了冠状动脉血管壁有大量的炎症细胞浸润外[13]，多项研究还发现CAE患者外周血高敏C反应蛋白升高、中性粒细胞绝对计数升高、中性粒细胞/淋巴细胞比值增加、红细胞分布宽度增加[26]。以上现象提示CAE伴随着系统性炎症状态。通常而言炎症过程是指炎症细胞在各种炎症因子和黏附分子的作用下，趋化、黏附并穿越内皮细胞进入组织中发挥炎症作用。CAE炎症过程的证据有白细胞介素4（interleukin-4，IL-4）、白细胞介素6（interleukin-6，IL-6）等多种炎症介质水平的升高，E-选择素（E-selectin）、P-选择素（P-selectin）、细胞间黏附分子-1（intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1）和血管细胞黏附分子-1（vascular cell adhesion molecule-1，VCAM-1）水平的升高[27]。CAE患者外周血的总氧化能力增强，总抗氧化能力减弱的失衡状态[28]，氧化/抗氧化失衡状态可能参与了CAE的炎症启动过程，主要的氧化成分活性氧类（reactive oxygen species，ROS）可以修改蛋白质的磷酸化状态、引起脂质过氧化和氧化硫醇家族，导致补体激活、细胞因子释放、白细胞激活及黏附分子表达等炎症反应过程[28]。
近年的研究发现CAE患者有内皮功能障碍的直接证据，乙酰胆碱刺激冠状动脉，CAE患者出现明显的冠状动脉痉挛[29]，提示内皮功能严重受损；同时高同型半胱氨酸血症及非对称二甲基精氨酸水平升高[30]，二者均与内皮损伤有关，提示血管内皮功能障碍与CAE有一定关系。基因及遗传异常方面，如血管紧张素基因多态性[31]、内皮型NO合成酶基因多态性[32]、SNX24（sorting nexin24）基因变异[33]等。关于基因及遗传因素与CAE之间证据有限，目前尚难以得出肯定的结论。孤立性扩张可能更多地与遗传有关。除外上述可能机制外，其他的可能机制如氟化物暴露[34]、慢性的NO暴露[35]、维生素D缺乏[36]等，最近研究发现具有抗凋亡作用的热休克蛋白Hsp27也可能与CAE有关系[37]，提示细胞凋亡也可能与CAE有关。
目前尚无CAE的早期诊断手段。冠状动脉造影是目前诊断的金标准。血管内超声（intravenous ultrasound，IVUS）和光学相干层析成像（optical coherence tomography，OCT）能更精细地看到管壁结构，能区分真性或假性动脉瘤样扩张。此外冠状动脉CT血管造影（CT angiography，CTA）、磁共振血管造影（magnetic resonance angiograph，MRA）、经胸壁超声心动图等无创检查技术在评价冠状动脉形态和血流方面也有重要的价值。其中磁共振因为没有放射性危害，推荐用于CAE的随访观察[2]。
在治疗方面，对于少数能确定病因的CAE患者，强调原发病的治疗，如免疫性血管炎，应用激素和免疫抑制剂可控制病变进展。而对于大部分冠状动脉扩张患者，他们往往合并冠心病，或者不能明确病因，建议参照冠心病的治疗方案予以个性化治疗。药物治疗方面：（1）抗血小板及抗凝：CAE患者易发生血栓事件，目前抗血小板药物是主要的治疗方向，较大的CAA需要积极联合抗血小板和抗凝治疗来减少血栓形成和冠状动脉栓塞事件[38]。（2）血管紧张素转换酶抑制剂（angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI）及血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（angiotensin Ⅱ receptor blockers，ARB）类药物：理论上抑制包含血管紧张素Ⅱ（angiotensin Ⅱ，AngⅡ）在内的肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）可能会改善CAE的病程，但尚缺乏循证医学证据。（3）他汀类：他汀能抑制巨噬细胞来源的和血管平滑肌细胞来源的MMP1/2/3/9、影响胶原代谢、减少胶原降解，并能抑制炎症反应，从而预防CAA的形成[39]。（4）硝酸酯类：此类血管扩张剂（硝酸酯类、尼可地尔）等并不能增加扩张的冠状动脉的血流量，反而引起冠状动脉内窃血现象，加重了扩张部位的缺血，并能激活邻近部位的MMPs进一步促进扩张，应避免使用[18]。（5）钙离子通道阻滞剂：二氢吡啶类药物可以预防冠状动脉痉挛，尚未发现有类似于硝酸酯类药物的不良反应[2]，但是效果有待进一步明确。（6）其他药物：如β受体阻滞剂、曲美他嗪等暂无限制其使用的证据，理论上都可选用。
对于药物治疗欠佳的患者，或者急性冠状动脉事件高危患者，或者急性心肌梗死患者，冠状动脉介入治疗、主动脉-冠状动脉旁路移植等也可考虑应用[2,18]。介入治疗手段主要有：冠状动脉内血栓抽吸、冠状动脉血栓切除、冠状动脉血管成形术、冠状动脉内支架植入术等。聚四氟乙烯（polytetrafluoroethylene，PTFE）覆膜支架和弹簧圈栓塞（coil embolization）可以有效消除瘤样病变，但是存在技术上的困难，特别是冠状动脉迂曲或者钙化严重时[40]。为了克服支架移位的风险，自扩张支架（self-expending STENTYS）是相对较好的选择，它有比较好的解剖适合度，能克服随着时间而发生的松动和移位[41]。外科手术的主要目的是预防冠状动脉的破裂、避免血栓栓塞的形成、避免患者的猝死，手术方式包括扩张部位冠状动脉的切除、折叠、移植、远端移植血管的结扎等。需要注意的是，CAE患者介入治疗术后，无复流现象即远端血栓事件的发生率要高于非扩张患者[5]。
目前尚无大规模的临床样本分析CAE的预后情况。Markis等[13]报道CAE的两年死亡率约为15%，另一项长期的随访研究显示，CAE的两年死亡率约为19%，与三支病变且接收药物治疗患者的死亡率相当；其五年死亡率为29.1%[42]。有研究指出孤立性CAE预后相对较好，而伴随冠心病的CAE，其死亡率明显升高，需要更加积极地治疗[43]。
综上所述，CAE主要表现为心绞痛及心肌梗死，病理表现类似于冠心病，冠状动脉中层破坏是其特征性表现；存在冠状动脉慢血流及微循环障碍；冠状动脉造影是目前诊断的金标准；治疗建议参照冠心病予以个性化治疗，硝酸酯类药物应避免使用；其预后与三支病变的冠心病患者相当。囿于其较低的发病率，以及无法自由地获取病理标本，目前多数研究局限于病例对照的观察性研究，对其认识还相对表浅。对CAE发病机制的深入研究，有助于科学地制定治疗策略，缓解患者的临床症状和改善长期预后。
