探讨胶质肉瘤的临床特征、形态及免疫组化特点。
回顾性分析泰安市中心医院5例胶质肉瘤患者的临床资料，观察胶质肉瘤的病理形态特点及免疫表型。
4例胶质肉瘤患者为男性，为原发肿瘤，1例为女性，继发于颅内胶质母细胞瘤，平均年龄54岁。发病症状主要为头痛、恶心、视物模糊、肢体麻木感及活动障碍、言语不清等。形态学显示肿瘤有2种组织学形态，4例均以肉瘤成分为主，主要为纤维肉瘤，胶质成分与肉瘤成分交织生长，不易辨认，1例肉瘤成分把胶质成分分割成地图状，光镜下易于识别出2种成分，胶质成分为高级别。所有病例均显示表皮生长因子受体（-），4例P53（＋）；胶质成分均显示神经胶质纤维酸性蛋白（＋）、Olig-2（＋）、异柠檬酸脱氢酶-1（-）；肉瘤成分均显示Vim（＋），特染网织纤维围绕每个细胞。Ki-67阳性指数为30%~70%。5例术后均有随访，3例随访3~10个月死亡（平均生存6个月），2例随访4.5~21.0个月无复发。
胶质肉瘤是异柠檬酸脱氢酶-1野生型胶质母细胞瘤的一种亚型，同时具有胶质与肉瘤成分，神经胶质纤维酸性蛋白和网织纤维染色有助于确定胶质母细胞瘤和肉瘤2种成分，胶质肉瘤TP53突变的发生率很高，很少有表皮生长因子受体和异柠檬酸脱氢酶-1突变。
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胶质肉瘤是一种罕见的高度恶性的脑肿瘤，含有胶质和肉瘤成分，1895年由Stroebe首次提出[1]。2007年世界卫生组织（World Health Organization，WHO）分类将原发性胶质肉瘤归为WHO-Ⅳ级肿瘤，是多形性胶质母细胞瘤的一种亚型[2]。组织学上，胶质成分符合胶质母细胞瘤的细胞学标准，肉瘤成分可表现出多种形态，可向纤维母细胞、软骨、平滑肌、横纹肌或脂肪分化[3]。胶质肉瘤占胶质母细胞瘤的1.8%~2.8%，个别报道可达到8%[4]，主要发生于中老年人，预后差，目前的治疗主要参考胶质母细胞瘤。本研究收集了泰安市中心医院2015年1月至2018年10月年确诊的胶质肉瘤5例，探讨其临床病理学及免疫组化特征，并复习相关文献，以期对这种罕见肿瘤进行更深入研究。
收集泰安市中心医院病理科2015年1月至2018年10月经病理诊断的胶质母细胞瘤病例5例。CT及磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）检查提示颅内占位，均为单发性。5例均进行随访，随访时间3~21个月。
标本用10%的中性福尔马林固定，石蜡包埋，常规制片，HE染色。免疫组织化学采用S-P法。抗体Vim、神经胶质纤维酸性蛋白（glial fibrillar acidic protein，GFAP）、Olig-2、异柠檬酸脱氢酶-1（isocitrate dehydrogenase-1，IDH-1）、P53、表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）、Ki-67均购自福建迈新生物有限公司。
本组5例胶质肉瘤，患者年龄从41~68岁，平均年龄54岁，男性4例，女性1例。临床症状主要是头痛、视物模糊、恶心、肢体无力及言语不清、思维变差等，1例既往有胶质母细胞瘤病史。5例均行颅内病损切除术。术后随访3例死亡，2例存活（表1）。
5例胶质肉瘤病例的临床特征
5例胶质肉瘤病例的临床特征
| 序号 | 性别 | 年龄（岁） | 部位 | 临床表现 | 大小（cm） | 影像学表现 | 手术方式 | 术后放化疗 | 随访情况 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 1 | 男 | 48 | 左额颞叶 | 15 d前出现右侧头部、躯干、上下肢麻木感，2 h前再次发作 | 4×4×2 | MRI：不规则长T1长T2信号影，增强后不均匀强化 | 颅内病损切除术 | 是 | 存活 |
| 2 | 男 | 68 | 右侧颞枕叶 | 头痛、视物模糊2周，双下肢无力1周 | 4×4×3 | CT：稍高密度灶，周围见低密度水肿带 | 颅内病损切除术 | 否 | 术后3个月死亡 |
| 3 | 男 | 52 | 左侧顶枕叶 | 头痛4 d，伴有视物不清，恶心 | 3×3×2.5 | MRI：不规则团块状囊实性异常信号影，增强扫描示不规则环状强化 | 颅内病损切除术 | 否 | 术后6个月死亡 |
| 4 | 男 | 62 | 左侧顶枕叶 | 10年前无明显诱因出现言语不清，吐字顿挫，无智力障碍，10余天前出现右侧肢体活动障碍 | 7×6×5 | MRI：囊实性异常信号影，见不规则强化，周围水肿 | 颅内病损切除术 | 不详 | 术后10个月死亡 |
| 5 | 女 | 41 | 左颞叶 | 1.5年前患者确诊为胶质母细胞瘤，7个月前思维变差，记忆力下降及失读 | 4×4×3 | MRI：不均匀信号，不规则强化，周围水肿 | 颅内病损切除术 | 是 | 存活 |
注：MRI为磁共振成像
肿瘤由胶质和肉瘤2种成分构成，1例病例表现为肉瘤成分把胶质成分分割成地图状（图1a），光镜下易于识别出2种成分，余病例表现为以肉瘤成分为主（图1b），胶质成分散在分布于肉瘤成分中，交织混合，光镜下难以区别开2种成分。胶质成分与胶质母细胞瘤形态相同，肉瘤均向纤维肉瘤分化，未见异源性成分。
胶质成分显示GFAP（＋）（图2a、图2b）、Olig-2（＋）、IDH-1（-）（图3a）；肉瘤成分显示Vim（＋），特染网织纤维围绕每个细胞（图2c）。所有病例均显示EGFR（-）（图3b），4例显示P53（＋）（图3c）；Ki-67阳性指数30%~70%。
均诊断为胶质肉瘤。
胶质肉瘤是一种罕见的高度恶性的肿瘤，是IDH-1野生型胶质母细胞瘤的一种亚型，占胶质母细胞瘤的1.8%~8.0%[4]，是中枢神经系统罕见的双向分化的肿瘤，由胶质母细胞瘤成分和肉瘤成分共同构成。
胶质肉瘤好发于中老年人，50~60岁多见，50岁以下的患者有明显的生存优势（50% vs 32%）[5]。发生于儿童的非常罕见，文献报道了几例发生于儿童的胶质肉瘤，年龄4~8岁[6,7,8]，这提示儿童颅内的高级别胶质瘤应该考虑到胶质肉瘤的可能性。胶质肉瘤男、女比例为（1.4~1.8）:1，男性略高，主要发生于大脑半球幕上区，通常为单发病灶，最常见部位是颞叶，余依次是额叶、顶叶和枕叶[9]，偶有报道发生于双侧脑室[10]。本组5例患者，4例为男性，1例为女性，平均年龄54岁，2例发生于颞叶，3例发生于顶枕叶，与上述文献报道相符。胶质肉瘤主要位于大脑实质深部，肿瘤生长快，病程短，临床发现时肿瘤病灶已很大。主要临床表现包括头痛、恶心、呕吐、视物模糊及肢体感觉障碍或活动障碍等。胶质肉瘤可发生颅外多发转移，常见转移部位发生率依次为肺、肝、淋巴结[11,12]。
影像学上，MRI显示为不规则团块状囊实性异常信号影，增强扫描示不规则环状强化，病灶内部可见片状不强化区，多合并囊性变及坏死，有明显占位效应。在CT扫描中，胶质肉瘤可以像胶质母细胞瘤一样有病灶区、坏死区和异质性强化区，也可以像脑膜瘤一样，有高密度的病灶，边界清楚，强化均匀[11,13]。因此，部分胶质肉瘤可能在影像上误诊为脑膜瘤。
胶质肉瘤是具有胶质和间叶组织双向分化的恶性肿瘤，具有双向的形态和免疫表型特征。胶质细胞成分在组织学上与典型的胶质母细胞瘤组织相似，表达GFAP，肉瘤成分束状排列，类似于纤维肉瘤或恶性纤维组织细胞瘤，不表达GFAP，网织纤维围绕每个细胞。一些病例有独特的上皮样组织，显示鳞状或腺样分化，这些区域GFAP不表达，容易造成诊断困扰[14,15]。肉瘤成分可以出现罕见的神经外胚层、骨、软骨和脂肪细胞分化[3,14]。霍真等[15]认为，根据胶质肉瘤中胶质和肉瘤2种成分混合出现的方式略有不同，可分为2种形式，部分病例表现为肉瘤成分把胶质成分分割成地图状，光镜下易于识别出2种成分；部分病例表现为2种成分交织混合，光镜下难于区别开2种成分。本组5例病例，仅有1例表现为地图状分割，余4例均为交织生长，依靠GFAP和网织染色能区分出2种成分。据文献报道[16]以肉瘤成分在胶质肉瘤中所占比例可将胶质肉瘤分为以肉瘤为主型、以胶质母细胞瘤为主型及2者混合型3种类型，肉瘤成分>50%归为肉瘤成分为主型，<25%为胶质母细胞瘤为主型，介于25%~50%之间归为混合型。本研究中4例为肉瘤为主型，1例为混合型。有报道[16]肉瘤成分占优势的患者的中位生存期比胶质瘤成分占优势的患者的中位生存期长。
胶质肉瘤的本质是通过不断的研究逐步认识的，最初认为胶质肉瘤是2种独立肿瘤的碰撞瘤，肉瘤成分起源于增生血管的恶性转化，这种血管通常出现在高级别胶质瘤中[17]。近年来，随着基因学的研究，发现这2种成分具有相同的基因学改变，包括TP53突变、PTEN（抑癌基因与张力蛋白同源10 q丢失的磷酸酶基因）突变，p16缺失及周期蛋白依赖性激酶-4（CDK-4）扩增，证明是单克隆起源[18,19]，胶质细胞发生了肉瘤的分化。胶质肉瘤间叶分化的分子机制还不是很清楚。上皮-间质转化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）是上皮细胞转化为间充质细胞的过程，而间充质细胞通常与肿瘤侵袭有关，EMT相关因子的上调，像Slug and Twist，在胶质肉瘤的肉瘤成分中有过报道，提示EMT相关因子可能在胶质瘤的间叶分化中起作用[20]。有报道[19]TP53突变与胶质肉瘤的EMT过程有关。
研究发现胶质肉瘤TP53突变的发生率很高，很少有EGFR和IDH-1突变[21]。缺乏IDH-1的突变证实它们是原发性胶质母细胞瘤的组织学变异亚型，不同的是，原发性胶质母细胞瘤中EGFR扩增能达到50%，而胶质肉瘤中少很多，仅为8%[18,21]。本研究中所有病例均显示EGFR（-），4例显示P53（＋），与之前的研究结果一致。胶质肉瘤不同于胶质母细胞瘤的特征还包括胶质母细胞瘤易发生在颞叶，手术时类似于脑膜瘤，多发颅外转移[11]。因此胶质母细胞瘤被认为是一种独立的疾病，但是胶质母细胞瘤和胶质肉瘤临床预后无明显差异，也有报道胶质肉瘤患者的预后略差于胶质母细胞瘤患者[9]。
部分胶质肉瘤之前有胶质瘤病史，称为继发性胶质肉瘤，通常发生在胶质母细胞瘤治疗后，也有报道从低级别胶质瘤发展而来，本研究中1例即为继发性胶质肉瘤，患者18个月前诊断为胶质母细胞瘤并进行了手术及放化疗，术后11个月肿瘤复发为胶质肉瘤。有报道[22]替莫唑胺诱导的TP53突变在继发性胶质肉瘤的发病机制中具有一定的驱动作用。
胶质肉瘤是一种高度恶性的肿瘤，未经治疗的患者中位生存期仅为4个月，目前胶质肉瘤的治疗包括最大程度手术切除联合术后放疗和化疗，放化疗的作用并没有明确的结论，由于胶质瘤干细胞的存在，胶质肉瘤对现有的治疗方案产生了抗药性，患者的中位生存期也只能提高至13个月[23]。Huo等[24]报道了2例生存期较长的胶质肉瘤，分别在术后存活了130个月和48个月，这些病例显示，在罕见的情况下，胶质肉瘤在手术切除联合放疗和化疗后可显示长期存活。虽然到目前为止，还没有关于胶质肉瘤患者管理的指导方针，但是应根据患者的健康和耐受性，尽量接受辅助治疗，以获得较好的预后。
