葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G6PD)缺乏症是一种最常见的酶功能缺陷而致的溶血性疾病，具有遗传性，世界范围内约4亿人受累。新生儿G6PD缺乏症的主要临床表现为各因素触发的新生儿黄疸、急性溶血，而核黄疸是新生儿G6PD缺乏症患儿致死的重要因素。国内外文献报道，在新生儿G6PD缺乏症筛查的基础上，予以综合防治，其诱发的部分疾病可得到很好的控制。目前，一些国家已经建立完善的新生儿G6PD缺乏症筛查体系，但部分高发地区尚未开展该项工作。作者拟就新生儿G6PD缺乏症筛查的现状、必要性、可行性、存在问题及解决路径，作一综述。
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葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency，G6PD)缺乏症是全球常见的一种X连锁不完全显性遗传性溶血性疾病。世界范围内约4亿人受累[1]，是最常见的以酶为病因的疾病[2]，高发地区为地中海部分地区、东南亚、印度、非洲和拉丁美洲等热带、亚热带地区和国家。在我国，G6PD主要分布于黄河流域以南各省，尤以云南、海南、广东、广西、福建、四川、重庆、江西、贵州等地区发生率高，北方地区较少见。
最初运用伯氨喹类药物治疗疟疾，新生儿G6PD缺乏症作为一种副产物而被发现。目前已证实，红细胞G6PD缺乏是引起新生儿黄疸、蚕豆病、伯氨喹啉类药物性溶血、某些感染性疾病所致的溶血和非球形红细胞溶血性贫血的遗传基础。从临床角度而言，该病对人类健康最有威胁的表现是新生儿黄疸导致核黄疸所致患儿智力低下或死亡。Johnson等[3]报道，出生后7 d内以核黄疸为主诉的住院患儿中，新生儿G6PD缺乏症占31.5%。
新生儿疾病筛查是指在新生儿期对严重危害新生儿健康的先天性、遗传性疾病进行专项检查，提供早期诊断和治疗的母婴保健技术。实践证明，新生儿疾病筛查是控制出生缺陷、提高人口素质最佳的三级预防措施之一。目前常用的新生儿疾病筛查标准为Nussbaum等[4]制定的《新生儿疾病筛查的纳入标准》(表1)。因新生儿G6PD缺乏症具有发病率较高、可导致核黄疸和急性溶血等严重疾病，临床观察和常规检查诊断较难，但其有多种可选择的筛查实验方法，且综合防治及疗效好等特点，完全符合《新生儿疾病筛查的纳入标准》的条件。世界卫生组织(World Health Organization, WHO)推荐，新生儿G6PD缺乏症发病率超过3%～5%的地区应常规进行新生儿G6PD缺乏症筛查，且在资源缺乏地区应逐渐建立新生儿G6PD缺乏症筛查体系[5]。参照国内外近年来的实践证明，结合新生儿G6PD缺乏症筛查的基础，并给予综合防治，新生儿G6PD缺乏症诱发的部分疾病可得到很好的控制。
新生儿疾病筛查的纳入标准
Criteria for newborn screening
新生儿疾病筛查的纳入标准
Criteria for newborn screening
| 编号(No.) | 纳入标准 |
|---|---|
| 1 | 有防治办法(Treatment has to be available) |
| 2 | 在严重症状出现前进行早期干预可降低所筛查疾病的危害(Early institution of treatment before symptoms manifests has been shown to reduce the severity of the illness) |
| 3 | 日常观察、常规体检不能诊断，筛查是必要的(Routine observation and physical examination will not reveal the disorder and so a test is required) |
| 4 | 有快速经济、灵敏度和特异性高的实验方法可供选择(A rapid and economical laboratory test is available that is highly sensitive and specific) |
| 5 | 有一定的发病率，投入/产出的效益良好[The condition is frequent and serious enough to justify the expense of screening (cost-effectiveness) ] |
| 6 | 医生和患者家属之间有告知筛查结果、给予适当的治疗与建议的渠道(The social infrastructure is in place to inform the newborn's parents and physicians of the results of the screening test, confirm the test results, and institute appropriate treatment and counseling) |
2009年Nkhoma等[6]对全球新生儿G6PD缺乏症流行地区的新生儿G6PD缺乏症发病率进行Meta分析，结果显示，非洲为7.5%，美洲为3.4%，亚洲为4.7%，欧洲为3.9%，中东地区为6.0%，大洋洲为2.9%。当游离胆红素水平>150 μmol/L者需接受蓝光照射治疗，游离胆红素水平>300 μmol/L时，采取换血预防核黄疸是必要的。16.4%新生儿G6PD缺乏症患儿因高胆红素血症需要输血治疗，几乎是非G6PD缺乏症新生儿的5倍[7]，然而，G6PD缺乏症新生儿中，55%可不必接受光疗[8]。早期确诊的新生儿G6PD缺乏症患儿，避免触发因素并通过综合防治，可减少光疗、换血、输血、透析等治疗，有利于节约珍贵的医疗资源。1965年，新加坡开展新生儿G6PD缺乏症筛查项目，是最早开展该筛查项目的国家之一，Joseph等[9]报道，新加坡的新生儿核黄疸发生率呈急剧下降趋势，近20年来，新生儿中仅1例发生核黄疸。Meloni等[10]报道，撒丁岛北部(意大利)于1971年施行新生儿G6PD缺乏症筛查，20世纪80年代与60年代比较，蚕豆病发生率降低了75%。1977年希腊开展新生儿G6PD缺乏症筛查，因溶血性疾病住院患儿较开展该筛查项目前减少1/4[11]。1980年中国医科院血研所首次在四川省简阳市普查923例新生儿，发现新生儿G6PD缺乏症发生率为4.6%，在建立微量高铁血红蛋白还原试验(methemoglobin reduction test，MHb-RT) 的基础上，对四川省简阳市进行新生儿G6PD缺乏症流行地区筛查，并提出综合性预防措施，使该地区新生儿G6PD缺乏症发病率降低约50%，所致核黄疸发生率由之前的12.4%降至0.9%[12]。Lam等[13]报道，香港20世纪70年代时，45%的新生儿黄疸需进行换血治疗，其中8.6%进展为核黄疸，而核黄疸死亡率为20%，自1981年开展新生儿G6PD缺乏症筛查项目后，仅1.6%的新生儿黄疸需进行换血治疗，且无一例患儿进展为核黄疸。因此，新生儿G6PD缺乏症纳入新生儿筛查体系是必要的，亦是可行的。
目前，常规进行新生儿G6PD缺乏症的筛查的地区或国家有中国香港、中国台湾、中国澳门、新加坡、菲律宾、希腊及塞浦路斯，部分筛查的地区或国家有中国内地、澳大利亚、德国、美国、印度、意大利、黎巴嫩、墨西哥、泰国、土耳其及越南。Lam等[13]报道，新生儿G6PD缺乏症在中国香港的筛查覆盖率达99%，其中，男性发病率为4.5%，女性为0.3%。Chiang等[14]报道，中国台湾自1987年开始新生儿G6PD缺乏症筛查，至1996年其筛查覆盖率达99%，男性发病率为3.1%，女性为0.9%。Joseph等[15]报道，新加坡的新生儿G6PD缺乏症筛查覆盖率达99.95%，男性发病率为3.15%, 女性为0.11%。Missiou-Tsagaraki等[11]报道，希腊的新生儿G6PD缺乏症筛查覆盖率自1985年开始便>90%，男性发病率为4.50%，女性为1.85%。Meloni等[10]报道，撒丁岛北部(意大利)新生儿G6PD缺乏症发病率为7.5%。Frank等[16]报道，美国的黑人男性新生儿G6PD缺乏症发病率约为10%。江剑辉等[17]对广州市1 250 195例新生儿进行筛查结果显示，男性新生儿G6PD缺乏症发病率为6.0%，女性为3.6%。由于文化意识、地理条件、资源分配及经济发展程度不同等原因，相当一部分国家和地区如尼泊尔、柬埔寨、老挝等，目前尚未开展新生儿G6PD缺乏症筛查工作[18]。
目前，新生儿G6PD缺乏症筛查主要应用生化方法，比较经典的为半定量、定量试验2种。半定量试验主要有MHb-RT，Beulter的荧光斑点试验，硝基四氮唑蓝法(nitroblue tetrazolium，NBT)，Heinz小体检测及还原性谷胱甘肽(educed glutathione hormone，GSH)稳定试验。定量测定有还原性辅酶Ⅱ(reduced form of nicotinamide-adenine dinucleotide phosphate，NADPH)定量比值法，如WHO推荐的改良Zinkham法[19]，国际血液学标准化委员会(International Committee for Standardization in Haematology，ICSH)推荐的GLock与McLean法[20]，Chapman和Dern法[21]，G6PD/6-磷酸葡萄糖酸脱氢酶(6-phosphogluconate dehydrogenase，6PGD)活性直接比值法。每一种方法均有优、缺点。MHb-RT不需要昂贵的试剂或仪器，操作简单，但假阳性率较高，适用于大批量标本筛查；Beulter的荧光斑点试验操作简单，假阳性率低，但需长波紫外光灯、氧化型谷胱甘肽，且结果受主观因素影响大；NBT只需普通可见光光度计，试剂用量少，但滤纸为血样载体，被检测物在血样中含量甚微，检测结果在整个流程易受多种因素影响，可用于检测G6PD正常及G6PD严重缺乏标本。其中，MHb-RT、Beulter的荧光斑点法、NBT 3种筛查方法对于G6PD正常、女性纯合子、男性半合子的灵敏度和特异性均很高，但对于女性杂合子的检出率则分别为50%，30%，40%[22]。G6PD/6PGD比值法(UVST)具有试剂用量少，操作简便、快捷，重复性好，易于掌握和特异性较高等优点，适用于溶血、凝固及久置标本的检测，是目前较为推广的筛查方法，该筛查方法为表型诊断，有因各种因素漏诊或误诊部分杂合子女性的可能性，且成本偏高。
由于遗传的多态性，从杂合子的发病机制而言，酶学检测本身无法检出大多数的杂合子才是最根本的原因。常规的基因诊断方法，如用于检测已知基因突变的方法有错配碱基聚合酶链反应/限制内切酶图谱分析(miswatch- polymerase chain reaction/restriction endonuclease，miswatch-PCR/RE)、等位基因特异性扩增(amplification refractory mutation system，ARMS)[23]，等位基因特异性寡核苷酸探针杂交(allele-specific oligonucleotide，ASO)等方法，用于检测未知基因突变的方法有变性梯度凝胶电冰(denatured gradient gel electrophoresis，DGGE)[24]，聚合酶链反应-单链构象多态性分析(polymerase chain reaction-single strand conformation polymorphism，PCR-SSCP)，温度梯度凝胶电冰(temperature gradient gel electrophoresis，TGGE)及变性高效液相色谱(denaturing high performance liquid chromatography，DHPLC)[25]等，其中DHPLC是近年来发展起来的一种新的核苷酸检测技术，是分离核苷酸片段及分析检测已知基因突变核单核苷酸多肽性(single nucleotide polymorphism，SNP)的最佳技术，为检测基因突变和SNP提供了新的检测平台，可高通量、敏感而准确地检测已知DNA变异、发现新突变或多态性，自动化程度高，检测结果以图表显示，直观易判断。但这些方法均存在检测效率低、漏检率高，不能确定基因型等缺点。Nkhoma等[6]比较各种方法的检出率，其中半定量试验中Beulter的荧光斑点试验为3.6%，NBT为5.9%，定量试验为5.1%，其他方法为4.7%，基因诊断法为6.0%。
由于文化意识、地理条件、资源分配及经济发展程度不同等许多原因，相当一部分国家、地区目前尚未开展该项筛查工作。基于上述新生儿G6PD缺乏症筛查的必要性与可行性，以及经济的发展、物质文化的丰富、人们对医疗保健的需求的增加，政府职能部门制度的建立是各地区、国家建立该筛查项目的先决条件。
建立健全组织，医院职能部门应制定工作目标及切实可行的工作方案，成立新生儿G6PD缺乏症筛查管理小组，设立专人分管，是该筛查工作顺利开展必不可少的前提条件。
除了常规进行新生儿G6PD筛查的地区或国家，其筛查覆盖率较高以外，大部分地区的筛查覆盖范围仍不够。鉴于不同国家或地区的不同情况，可采取针对流行地区、重点人群(有家族史、种族史及新生儿黄疸史)进行筛查，完善体系，同时，政府予以扶持，逐渐扩大筛查范围。
即使是目前国际公认的G6PD/6PGD活性直接比值法对于女性杂合子检出率也仅为69.1%[20]，分子生物学手段检测基因突变才是杂合子检测的金标准，但DHPLC这一新近发展的技术存在技术复杂、费用昂贵、耗时长等缺点，目前仅适用于科学研究，难以在临床医院推广使用于筛查工作。此外，不同地区和国家应结合技术、经费、操作是否可行和对筛查率高低的要求等因素进行筛查方法的综合抉择。
认真落实新生儿G6PD缺乏症筛查工作的技术规范，避免采集的血样质量及保存方法不合格、资料填写缺陷等人为因素导致的筛查结果异常者难召回的发生。
影响新生儿G6PD缺乏症筛查结果的因素众多，选择最佳的筛查条件，才能较好保证筛查质量的稳定性。
新生儿G6PD缺乏症筛查结果可通过互联网迅速发布，患儿家长、采血机构能上网自助查询结果，新生儿生后7 d内完成筛查诊断可为新生儿高胆红素血症和小儿溶血性贫血早期防治创造条件。
新生儿G6PD缺乏症多数是在一定诱因作用下发生急性溶血，对于筛查确诊为新生儿G6PD缺乏症者需实行终身管理，即①新生儿期：临床应密切观察有无发生高胆红素血症，早诊断，早干预，杜绝核黄疸的发生；②儿童期：发给携带卡，列出禁用及慎用的药物[26,27](表2、表3)，避免接触诱因，告知患儿及其母亲应禁食蚕豆及其制品；③婚育年龄：需进行婚前咨询和遗传咨询，接受新生儿G6PD缺乏症医学知识教育及子女再发风险说明，使其对将来子女接受新生儿G6PD缺乏症筛查引起重视，此外，应特别注意产前、产时和产后避免接触相关诱发因素、控制感染、减轻红细胞自由基损伤、提高胎儿肝脏处理胆红素能力。若遇到家属健康意识淡薄，不理解、不支持该筛查工作的开展，则需医疗工作人员积极开展宣传教育工作，做好健康宣教与医患沟通，普及疾病危害知识。
G6PD缺乏症患者慎用药物
Drugs and chemicals to be avoided by persons with G6PD deficiency
G6PD缺乏症患者慎用药物
Drugs and chemicals to be avoided by persons with G6PD deficiency
| 药名 | 药名 |
|---|---|
| 乙酰苯胺(acetanilid) | 非那吡啶[phenazopyridine(pyridium)] |
| 二氨二苯砜(diaminodiphenylsulfone) | 苯肼(phenylhydrazine) |
| 呋喃唑酮[furazolidone(furoxone)] | 伯氨喹(primaquine) |
| 格列本脲(glibenclamide) | 磺胺醋酰(sulfacetamide) |
| 指甲花醌[henna (lawsone)] | 磺胺(sulfanilamide) |
| 亚硝酸异丁酯(isobutyl nitrite) | 磺胺嘧啶(sulfapyridine) |
| 亚甲蓝(methylene blue) | 噻唑砜(thiazolesulfone) |
| 萘(naphthalene) | 三硝基甲苯[trinitrotoluene(TNT)] |
| 尼立达唑[niridazole (ambilhar)] | 尿酸氧化酶(urate oxidase) |
| 呋喃妥因[nitrofurantoin(furadantin)] |
G6PD缺乏症患者需在安全剂量内使用的药物
Drugs that probably can be safely given in normal therapeutic doses to G6PD-deficient patients without nonspherocytic hemolytic anemia
G6PD缺乏症患者需在安全剂量内使用的药物
Drugs that probably can be safely given in normal therapeutic doses to G6PD-deficient patients without nonspherocytic hemolytic anemia
| 药品 | 药品 |
|---|---|
| 对乙酰氨基酚(acetaminophe) | 保泰松(phenylbutazone) |
| 非那西汀[acetophenetidin(phenacetin)] | 苯妥因钠(phenytoin) |
| 阿司匹林[acetylsalicylic acid(aspirin)] | 丙磺舒[probenecid (benemid)] |
| 氨基比林(aminopyrine) | 盐酸普鲁卡因胺(procainamidehydrochloride) |
| 安他唑啉[antazoline(antistine)] | 乙胺嘧啶[pyrimethamine(daraprim)] |
| 安替比林(antipyrine) | 奎宁[quinine] |
| 维生素C[ascorbic acid(vitamin C)] | 链霉素(streptomycin) |
| 安坦[benzhexol (artane)] | 磺胺西汀(sulfacytine) |
| 氯霉素(chloramphenicol) | 磺胺嘧啶(sulfadiazine) |
| 白乐君[chlorguanidine(proguanil, paludrine)] | 磺胺脒(sulfaguanidine) |
| 氯喹(chloroquine) | 磺胺甲基嘧啶(sulfamerazine) |
| 秋水仙素(colchicine) | 磺胺甲恶唑[sulfamethoxazole(gantanol)] |
| 苯海拉明[diphenyldramine(benadryl)] | 磺胺甲氧嗪[sulfamethoxypy-ridazine (kynex)] |
| 异烟肼(isoniazid) | 磺胺乙酰异恶唑[sulfisoxazole(gantrisin)] |
| 左旋多巴(l-dopa) | 噻洛芬酸(tiaprofenic acid) |
| 甲基萘醌亚硫酸氢钠(menadionesodium bisulfite) | 甲氧苄氨嘧啶(trimethoprim) |
| 对氨基苯甲酸(p-aminobenzoicacid) | 吡苄明[tripelennamine(pyribenzamine)] |
| 氨基水杨酸(p-aminosalicylicacid) | 维生素K(vitamin K) |
目前，国内外许多地区、国家都建立了新生儿G6PD缺乏症筛查体系，从一定程度上降低了该病的危害，但该筛查体系尚待完善，仍需政府职能部门、医疗职能部门、医疗人员、患儿及患儿家属的共同努力，以实现新生儿G6PD缺乏症患儿无核黄疸、急性溶血等疾病发生的最终目标。
