探讨针刺联合来曲唑治疗排卵障碍性不孕症的临床疗效。
选择2014年1月至2016年1月，在上海交通大学医学院附属第九人民医院南院中医针灸科门诊就诊，符合排卵障碍性不孕症诊断标准的60例患者为研究对象。以计算机产生的随机数字表，将其随机分为研究组与对照组，各为30例。研究组患者接受针刺联合口服来曲唑治疗，对照组患者接受单纯口服来曲唑治疗。观察2组患者排卵征象、子宫内膜厚度、基础体温(BBT)，以及治疗后排卵率、3个月内妊娠率、成功妊娠率、自然流产率，并进行统计学分析。本研究遵循的程序符合上海交通大学医学院附属第九人民医院人体试验委员会制定的伦理学标准，得到该委员会批准。本研究征得受试者知情同意，并与之签署知情同意书。2组患者的年龄、不育年限、治疗前卵泡发育情况及子宫内膜厚度等一般临床资料比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。
①研究组患者肌内注射人绒毛膜促性腺激素(hCG)日子宫内膜厚度、成熟卵泡数及BBT双相率，均优于对照组，并且差异均有统计学意义(t＝2.330，P＝0.018；t＝2.035，P＝0.032；χ2＝6.240，P＝0.012)。②研究组患者接受治疗后的排卵率为83.3%(25/30)，显著高于对照组的53.3%(16/30)，并且差异有统计学意义(χ2＝6.240，P＝0.012)。2组患者治疗时，均未发生卵巢过度刺激综合征(OHSS)。③研究组患者接受治疗后的3个月内妊娠率、成功妊娠率比较，差异均无统计学意义(χ2＝0.271，P＝0.603；χ2＝0.142，P＝0.708)。2组患者妊娠时，均未发生自然流产。
针刺联合来曲唑治疗排卵障碍性不孕症，有利于促进患者卵泡生长，提高卵泡质量。由于本研究纳入样本量较小，此治疗方案是否值得临床推广、应用，尚需多中心、大样本的随机对照试验进一步研究证实。
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排卵障碍性不孕症是由多种因素影响，导致下丘脑-垂体-卵巢轴及其有关内分泌腺体间的正常调节失去平衡，造成卵泡发育不良，或发育到一定阶段后停止发育，或卵泡成熟未破裂而黄素化[1]。因此，如何促进卵泡发育及排卵，成为临床对排卵障碍性不孕症研究的热点之一[1]。
女性生殖系统存在动态的周期性变化，下丘脑-垂体-卵巢之间的相互调节、相互制约，是生殖系统发挥正常生殖内分泌功能作用的核心。卵细胞发生、卵泡成熟与排卵及伴随这一过程的甾体激素生成等，其复杂的生理调节过程，是通过卵巢实现的。该调节过程中任何一个环节的功能失调，或器质性病变，均可导致卵泡不发育或发育到一定阶段后停止发育，卵泡闭锁，卵泡成熟未破裂而黄素化，以及不排卵或虽然排卵但黄体功能不足，进而导致排卵障碍性不孕[2]。
来曲唑属于第3代芳香化酶抑制剂，通过阻止雌激素合成，降低体内雌激素水平及解除对下丘脑、垂体的负反馈抑制，使促性腺激素卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone，FSH)与促黄体生成素(luteotropic hormone，LH)分泌增加，从而促进卵巢内卵泡的发育及生长[3]。该药物具有不抑制子宫内膜发育及不影响中枢对雌激素和卵巢因子正、负反馈机制，进而提高排卵率及受孕率的优势[4]。本研究通过探讨针刺联合来曲唑治疗排卵障碍性不孕症的临床疗效，旨在为临床治疗该病，提高妊娠率，降低自然流产率提供参考。现将研究结果报道如下。
选择2014年1月至2016年1月，在上海交通大学医学院附属第九人民医院南院中医针灸科门诊就诊，符合排卵障碍性不孕症诊断标准的60例患者为研究对象。其年龄为22～38岁，平均为28.5岁；不育年限为2～4年，平均为3年。按照就诊先后顺序，以计算机产生的随机数字表将其随机分为研究组与对照组，各为30例。2组患者的年龄、不育年限、治疗前卵泡发育情况及子宫内膜厚度等一般临床资料比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。本研究遵循的程序符合上海交通大学医学院附属第九人民医院人体试验委员会制定的伦理学标准，得到该委员会批准。本研究征得受试者的知情同意，并与之签署知情同意书。
本研究对于排卵障碍性不孕症诊断标准参照《中药新药临床指导原则》[5]：①基础体温(basal body temperature，BBT)连续记录3个月以上，为单相型无后期升高的体温曲线；②阴道脱落细胞涂片检查无周期性变化；③宫颈黏液结晶检查结果显示无椭圆体；④月经前6 d子宫内膜检查结果显示无典型分泌期变化；⑤连续超声监测结果显示无排卵征象。若受试者具备上述5项中的2项，则可确诊为排卵障碍性不孕症。
本研究纳入标准：男方检查正常、女方经检查符合排卵障碍性不孕症诊断标准者。排除标准：①年龄<18岁或>40岁者；②先天性生理缺陷或生殖器官畸形所致排卵障碍者；③遗传因素所致排卵障碍者；④女方因生殖系统器质性病变，伴子宫内膜异位症、子宫腺肌症、子宫肌瘤、子宫发育不全或输卵管阻塞者；⑤月经初潮1年内或卵巢早衰者；⑥合并心、肝、肾和造血系统等严重原发性疾病及精神病患者。
排卵诊断标准：月经周期第8天开始监测卵泡发育情况，优势卵泡直径≥18 mm后卵泡塌陷，体积缩小，或轮廓清晰的卵泡无回声区消失，盆腔少量积液[6]。未破裂卵泡黄素化诊断标准：BBT上升前，卵泡直径≥16 mm，BBT上升后，卵泡持续存在，并继续增大，卵泡壁完整、稍厚，内部无回声或内部透声差，有稀疏散在的细弱点状回声，直肠凹无积液；卵泡直径≤15 mm，而且不再增大，BBT上升后小卵泡持续存在，或继续增大[7]。妊娠诊断标准：排卵后14 d，尿液妊娠试验结果呈阳性者，诊断为生化妊娠；排卵后28 d，经阴道超声检测提示宫腔内孕囊及原始心管搏动者，诊断为临床妊娠[8]。
①研究组治疗方法：对于研究组受试者，采用针刺联合来曲唑方法治疗。针刺治疗原则为：行气调经、温暖胞宫。针刺主穴为：关元＋大赫三角，或中极＋气穴三角(对2组主穴交替针刺)，子宫三角。针刺配穴为：肝俞、肾俞、三阴交。针刺加减：若受试者肝郁气滞、情志抑郁，或烦躁易怒，经行时乳房、胸胁、小腹胀痛，舌质暗红、脉弦，则加气海、血海、太冲导气法；若受试者血淤痰湿、带下量多黏稠，形体肥胖、面色苍白、头晕心悸、呕恶胸闷、食少纳呆、神疲乏力、倦怠嗜睡、大便不实，舌苔白腻、脉滑，则加丰隆、曲池泻法。针刺法的具体操作为：腹部腧穴采用热补法，背部腧穴采用浅刺法，肢体腧穴采用导气法。从月经或药物撤退性出血第5天开始至下次月经来潮，隔日治疗1次。下次月经来潮第3天时，口服来曲唑2.5 mg/次×1次/d×5 d。②对照组治疗方法：月经来潮第3天或药物撤退性出血第3天时，口服来曲唑2.5 mg/次×1次/d×5 d。
对于2组患者均在月经周期的第8天，采用经阴道彩色多普勒超声监测子宫内膜厚度与卵泡发育情况。在确定卵泡成熟后，当卵泡直径达到18～20 mm时，肌内注射人绒毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotrophin，hCG) 5 000～10 000 IU，并指导患者适时同房。治疗1个月经周期为1个疗程，治疗3个月经周期后，观察疗效。
观察2组患者治疗效果相关指标，包括以下2项。①排卵征象情况：肌内注射hCG日子宫内膜厚度、成熟卵泡数及BBT双相率，排卵率及卵巢过度刺激综合征(ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS)发生率。②妊娠情况：治疗后3个月内妊娠率、成功妊娠率及自然流产率。
本研究数据采用SPSS 16.0统计学软件包进行统计学分析。采用Ssize软件估算满足本研究统计检验的最小样本量。对于肌内注射hCG日的子宫内膜厚度及成熟卵泡数等呈正态分布的计量资料，采用
±s表示，2组比较，采用成组t检验。对于BBT双相率、排卵率、治疗后3个月内妊娠率、成功妊娠率等计数资料，采用率(%)表示，2组比较，采用χ2检验或连续性校正χ2检验。以P<0.05表示差异有统计学意义。
研究组患者肌内注射hCG日子宫内膜厚度、成熟卵泡数及BBT双相率，均优于对照组，并且差异均有统计学意义(P<0.05)，见表1。
2组排卵障碍性不孕症患者肌内注射hCG日子宫内膜厚度及成熟卵泡数与BBT双相率比较
2组排卵障碍性不孕症患者肌内注射hCG日子宫内膜厚度及成熟卵泡数与BBT双相率比较
| 组别 | 例数 | 肌内注射hCG日子宫内膜厚度(mm,  ±s) | 肌内注射hCG日成熟卵泡数(个, ±s) | BBT双相率[例数(%)] |
|---|---|---|---|---|
| 研究组 | 30 | 8.8±1.6 | 1.7±0.7 | 25(83.3) |
| 对照组 | 30 | 6.5±1.3 | 1.3±0.4 | 16(53.3) |
| 检验值 | t＝2.330 | t＝2.035 | χ2＝6.240 | |
| P值 | 0.018 | 0.032 | 0.012 |
注：研究组为接受针刺联合来曲唑治疗组，对照组为接受单纯来曲唑治疗组。hCG为人绒毛膜促性腺激素，BBT为基础体温
研究组患者排卵率为83.3%(25/30)，显著高于对照组的53.3%(16/30)，二者比较，并且差异有统计学意义(χ2＝6.240，P＝0.012)。2组患者治疗过程中无一例发生OHSS。
研究组患者接受治疗后3个月内妊娠率、成功妊娠率比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。2组患者妊娠时，均未发生自然流产。
2组排卵障碍性不孕症患者接受治疗后的3个月内妊娠率、成功妊娠率比较[例数(%)]
2组排卵障碍性不孕症患者接受治疗后的3个月内妊娠率、成功妊娠率比较[例数(%)]
| 组别 | 例数 | 3个月内妊娠 | 成功妊娠 |
|---|---|---|---|
| 研究组 | 30 | 3(10.0) | 5(16.7) |
| 对照组 | 30 | 1(3.3) | 3(10.0) |
| χ2值 | 0.271a | 0.142a | |
| P值 | 0.603 | 0.708 |
注：研究组为接受针刺联合来曲唑治疗组，对照组为接受单纯来曲唑治疗组。a表示连续性校正χ2值
中医学认为，育龄妇女排卵功能障碍，是由于肾-天癸-冲任之间的正常调节失去平衡，肝、脾、肾功能失调所致的卵泡成熟或排卵障碍，其病因复杂，多与虚实夹杂，以肾虚为主，损及心、肝、脾等脏器[9]。本研究针对排卵障碍性不孕症患者制定有效的针灸治疗措施，以提高其临床妊娠率，降低治疗费用，将中医"治未病"的特色融入现代医学诊疗不孕症的过程中，体现中西医结合的特色。
中医针灸作为一种非药物疗法，具有多层次、多水平、多靶点的综合治疗作用，具有促进卵泡成熟与促进排卵，改善卵巢功能，提高卵子质量，调节性腺轴，改善内分泌功能、子宫内膜容受性，以及提高妊娠率等作用[10]。中医针灸治疗可以起到疏通经络，行气活血，调节阴阳的作用[11]。临床上最常被用于治疗育龄妇女排卵功能障碍的穴位依次为三阴交、关元、中极、子宫穴[12]。三阴交为足三阴经交会穴，可疏通三阴经气血，使经血充沛，起到补肝肾、调冲任、温胞宫作用；关元为足三阴经、任脉之会，小肠之募，主藏魂魄，男子藏精、女子蓄血之处，可调整足三阴经、冲任二脉，并主血主胞之疾；中极为肾肝脾、任脉之会，膀胱之募，主阴血；子宫穴为经外奇穴。《针灸大成》记载："子宫治妇人久无子嗣" ，通过局部刺激子宫穴，可促进子宫、卵巢等女性生殖器官的血供，有利于卵泡的成熟和排卵。此外，大赫穴与气穴对女性生殖系统疾病亦有很好的疗效[13]。研究认为，针刺可激动受试者脑内多巴胺系统，调整下丘脑-垂体-卵巢的自身功能，调节LH、FSH水平，促使成熟卵泡破裂、排卵。在排卵期结合针灸治疗，可有效疏通冲、任、三阴交经气，促使成熟卵泡破裂，提高排卵率[14]。关元、中极、子宫穴与子宫、输卵管、卵巢处于同一神经节段T12，因此针刺这些穴位，可能通过神经-体液途径，即下丘脑-垂体-性腺轴，影响卵巢自分泌和旁分泌功能，促进排卵前的LH峰[15]，可整体调节机体内分泌环境，促进子宫内膜生长，增加子宫内膜容受性，降低自然流产率，并且治疗过程中不引起OHSS发生。针刺治疗时，可激发机体防御系统，提高气血运行，疏通阻塞。针灸治疗不孕症的原理是促进人体气血流畅，阴阳平衡，恢复生殖器官功能，促进排卵[16]。针灸治疗可改善卵巢微环境及细胞因子表达，从而促进排卵[17]。一般情况下，卵子的生长发育、成熟，主要由正向和负向2类细胞因子调节和控制，如果2类因子对卵巢调节功能失调，可导致卵巢病变[18]。转化生长因子(transforming growth factor，TGF)-α的主要功能是促进初级卵泡发育，选择优质卵泡，调控颗粒细胞增殖、分化[19,20]。针灸在针刺神经内分泌功能时，呈双向调节作用，其原理可能是因为针灸刺激下丘脑-垂体-内啡肽水平及人体免疫系统，同时加强原癌基因第三信使表达。针灸治疗可改善卵巢微环境及细胞因子表达，从而促进排卵。针刺热补法的操作，是在进针后使用极慢的速度慢慢往下插，压手紧按不松，不使气散，持续1～3 min，患者针下有热感产生。该操作多用于腹部腧穴，可起到温寒补虚的作用，将此法用于排卵障碍性不孕症患者，可起到温暖胞宫、促进排卵作用。该治疗的取穴方法上，采用腹三角配穴法：冲为血海，任主胞胎，二者与人体生殖功能密切相关，又冲脉循行并于足少阴肾经。选取上述经络，既符合局部选穴原则，又体现了"经脉所通，主治所及"的思想。临床上妇科疾病多见于气血亏虚，脉络淤阻，基于上述经络的调治，运用针刺热补法治疗，可补益气血，调摄冲任。故笔者治疗妇科疾病中形成了自己独特的配穴方法，即腹三角配穴法。笔者采用的针刺主穴为关元、大赫三角或中极、气穴三角(对2组主穴交替针刺)，子宫三角，起到事半功倍的效果。
来曲唑具有促排卵作用，已广泛应用于临床治疗排卵障碍性不孕症。来曲唑可竞争性的与细胞色素P450酶的亚单位的血红素结合，从而使芳香化酶受到抑制，进而导致雌激素在机体所有组织中的生物合成，最大限度的减少，使雌激素水平降至绝经后的水平，刺激卵巢，促进促性腺激素的分泌。同时，其也不会影响和干扰其他甾体激素的生物合成，对排卵障碍性不孕症患者具有较好临床疗效[21,22]。来曲唑与氯米芬相比，诱发促排卵率较高，但妊娠率较低[23]。
芳香化酶是雌激素合成的关键酶，通过抑制酶的活性，选择性抑制雌激素生物合成，降低体内雌激素水平，解除雌激素对下丘脑-垂体的负反馈抑制，可使促性腺激素分泌增多，促进卵泡发育[24,25]。来曲唑治疗排卵障碍性不孕症，不直接作用于子宫内膜和垂体下丘脑[26,27]。因此，来曲唑治疗排卵障碍性不孕症具有不抑制雌激素刺激的子宫内膜发育等特点，从而可降低OHSS和多胎妊娠发生风险，提高妊娠率，降低妊娠过程的自然流产率。
研究发现，来曲唑可增加卵泡对促卵泡激素的敏感性，这有助于促进患者正常排卵的恢复[28]。来曲唑的半衰期短，仅为45 h，随着卵泡发育及雌激素水平升高，促排卵的第7天，多个卵泡发育，导致血雌二醇(estradiol，E2)水平升高，引起正常的下丘脑-垂体负反馈，继发性抑制FSH的释放，避免FSH水平持续升高，进而导致非优势卵泡闭锁，促使单个优势卵泡发育，减少多卵泡同时发育[29]。
中医针灸治疗在临床上具有独特优势。本研究通过对60例临床确诊为排卵障碍性不孕症患者的临床观察发现，运用针刺联合来曲唑方案治疗排卵障碍性不孕症，在改善月经失调、子宫内膜情况，较单纯采用来曲唑促排卵治疗，疗效更好，有利于促进患者卵泡生长，提高卵泡质量。本研究结果显示，研究组患者肌内注射hCG日子宫内膜厚度、成熟卵泡数及BBT双相率，均优于对照组，并且差异均有统计学意义(P<0.05)；研究组患者接受治疗后的排卵率显著高于对照组，并且差异有统计学意义(P<0.05)，2组患者治疗过程中，均未发生OHSS；研究组患者接受治疗后的3个月内妊娠率、成功妊娠率比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，2组患者妊娠过程中，均未发生自然流产。
本研究结果表明，针刺联合来曲唑治疗排卵障碍性不孕症，中西医结合治疗，不但可起到协同治疗作用，而且对内分泌功能调节更明显，为排卵、着床、妊娠提供了更为优良的条件。由于本研究纳入样本量较小，此治疗方案是否值得临床推广、应用，则尚需多中心、大样本随机对照试验进一步研究证实。
