探讨超声引导下联合用药精准治疗子宫瘢痕妊娠(CSP)的临床价值。
选择2010年1月至2016年1月于哈尔滨医科大学附属第四医院接收超声引导下联合用药精准治疗的20例CSP患者为研究对象。CSP患者在彩色多普勒超声引导下采用"三步治疗法"进行精准的介入治疗。观察患者治疗前、后血清β-人绒毛膜促性腺激素(hCG)水平、病灶体积、病灶周边血流分级等指标。本研究遵循的程序符合哈尔滨医科大学附属第四医院人体试验委员会制定的伦理学标准，征得患者本人的同意，并与之签署临床研究知情同意书。
①治疗后CSP患者血清β-hCG水平持续下降，降至正常水平的时间为(39.8±10.5) d，治疗前血清β-hCG水平和治疗后第7、14、21、28、35天血清β-hCG水平整体比较，差异有统计学意义(Z＝39.0，P<0.001)。②治疗后病灶体积呈持续下降趋势，病灶消失时间中位数为31 d，治疗前病灶体积和治疗后第7、14、21、28、35天时病灶体积整体比较，差异有统计学意义(Z＝39.0，P<0.001)。③治疗后病灶周边血流分级持续下降。CSP患者治疗后病灶周边血流分级较治疗前明显下降，并且差异有统计学意义(Z＝6.0，P<0.001)。
超声引导下联合用药精准治疗CSP可有效杀死胚胎，加快血清β-hCG水平下降速率，促进病灶快速吸收，是值得推广应用的简便、适用的新技术。
版权所有，未经授权，不得转载、摘编本刊文章，不得使用本刊的版式设计。
除非特别申明，本刊刊出的所有文章不代表中华医学会和本刊编辑委员会的观点。
本刊为电子杂志，以光盘形式出版。本册应读者需求按需印刷，随光盘免费赠阅。光盘如有质量问题，请向编辑部调换。
子宫瘢痕妊娠(cesarean scars pregnancy，CSP)在既往异位妊娠中十分罕见[1,2]。自20世纪60～70年代开始，剖宫产术数量逐渐增加，CSP发生率随之升高[3,4]。因此寻找一种合理、简便的方法治疗CSP尤为重要。本研究回顾性分析2010年1月至2016年1月哈尔滨医科大学附属第四医院收治的20例CSP患者接受介入治疗的疗效，探讨超声引导下联合用药精准治疗CSP的临床价值，旨在为CSP的临床治疗提供参考。现将研究结果报道如下。
选择2010年1月至2016年1月于哈尔滨医科大学附属第四医院住院并接受介入治疗的20例CSP患者为研究对象。本研究纳入标准：①无肝、肾疾病及甲氨蝶呤变态反应史；②经阴道彩色多普勒超声检查诊断为CSP；③无其他恶性肿瘤疾病。排除标准：①严重的全身疾病不能耐受检查及介入治疗者；②伴有内、外生殖器官急性以及亚急性炎症；③体温>37.5 ℃。本研究遵循的程序符合哈尔滨医科大学附属第四医院人体试验委员会制定的伦理学标准，征得患者本人的同意，并与之签署临床研究知情同意书。
①心电图、出血时间、凝血时间、血清β-人绒毛膜促性腺激素(human chronic gonadotropin，hCG)水平及肝、肾功能。②行经阴道彩色多普勒超声检查，记录妊娠囊大小、位置、结构、病灶周边血流及妊娠囊与膀胱之间子宫肌层厚度。
采用百胜Mylab-90型彩色多普勒超声诊断仪(意大利百胜集团)，阴式探头频率为3.0～9.0 MHz；配有穿刺引导架，穿刺针为18 G一次性介入穿刺针(日本八光集团)。所有CSP患者均接受超声引导下联合用药精准治疗，即在经阴道彩色多普勒超声引导下采用"三步治疗法"进行精准的介入治疗，具体步骤如下。①将穿刺针经阴道穹窿处刺入子宫峡部肌层妊娠囊内(图1A)，抽尽妊娠囊内液后，向妊娠囊内注入40～60 mg甲氨蝶呤(批号：15011516，江苏恒瑞医药股份有限公司)。②退针至妊娠囊周边血运丰富区域内注入止血药2 U蛇毒血凝酶注射液(批号：20160721，兆科药业有限公司)或10～20 U缩宫素注射液(批号：09160907，上海禾丰制药有限公司)。③退针之前再注入2组抗炎三联药，即200 mg硫酸依替米星注射液(批号：160802，无锡济民可信山禾药业股份有限公司)＋10 mg地塞米松磷酸钠注射液(批号：1606301，西南药业股份有限公司)＋8 000 U注射用糜蛋白酶(批号：1601017，上海上药第一生化药业有限公司)，压迫止血[3]。分别于治疗后第3、7、14、21、28、35天监测血清β-hCG水平并复查经阴道彩色多普勒超声。采用Adler半定量法对病灶周边血流进行分级[4]。
注：UT为子宫，GS为妊娠囊，YS为卵黄囊，N为穿刺针
应用SPSS 16.0统计学软件对所得数据进行统计学分析，采用Ssize软件估算满足本研究统计检验的最小样本量。首先对计量资料分布状态进行分析。对呈正态分布的计量资料，如年龄、停经时间、血清β-hCG降至正常的时间等，采用
±s表示。对呈非正态分布的计量资料，如血清β-hCG水平、病灶体积变化等，采用M(最小值～最大值)表示。对治疗前、后血清β-hCG水平变化、病灶体积变化及病灶周边血流分级变化比较，采用等级资料的配对秩和检验。以P<0.05表示差异有统计学意义。
本组20例CSP患者年龄为24～40岁，平均为(31.5±3.1)岁；孕次为2～4次，中位孕次为2次。有1次剖宫产史者为17例，≥2次剖宫产史者为3例；阴道流血者为6例，阴道流血时间为3～14 d，中位时间为4 d。本次妊娠距前次剖宫产术时间间隔为15～140个月，中位时间为48个月。停经时间为40～80 d，平均为(56.2±14.7)d。治疗前CSP患者血清β-hCG水平为4 100～123 720 mIU/mL，中位数为40 805 mIU/mL。剖宫产切口瘢痕处病灶体积为3～26 cm3，中位数为7 cm3，均可见卵黄囊，其中14例存在原始心管或胎心搏动(图1B、图1C)。病灶周边血流分级为Ⅱ级者为8例、Ⅲ级者为12例。20例CSP患者中，行子宫动脉栓塞术失败者为2例。
本组20例CSP患者接受超声引导下联合用药精准治疗后，血清β-hCG水平均呈下降趋势，治疗后第3、7、14、21、28、35天时血清β-hCG平均水平分别为35 525 mIU/mL (21 680～68 395 mIU/mL)，13 975 mIU/mL(7 165～27 660 mIU/mL)，5 465 mIU/mL(1 424～10 450 mIU/mL)，1 003 mIU/mL (639～2 740 mIU/mL)，215 mIU/mL (152～760 mIU/mL)，0(0～6.5 mIU/mL)，治疗后第7天时血清β-hCG水平下降幅度最大。治疗前血清β-hCG水平和治疗后第7、14、21、28、35天血清β-hCG水平整体比较，差异有统计学意义(Z＝39.0，P<0.001)。20例CSP患者中，13例患者血清β-hCG水平从开始接受治疗时便持续下降，另7例患者于治疗后第3天血清β-hCG水平出现一过性升高，其升高幅度中位数为2 880 mIU/mL，但均于治疗后第7天开始持续下降。20例CSP患者血清β-hCG水平于治疗后29～60 d均降至正常，平均时间为(39.8±10.5)d。血清β-hCG水平在治疗前及治疗后不同时间点比较，见表1。
血清β-人绒毛膜促性腺激素水平及病灶体积在治疗前、后不同时间点比较[M(最小值～最大值)]
血清β-人绒毛膜促性腺激素水平及病灶体积在治疗前、后不同时间点比较[M(最小值～最大值)]
| 不同时间点 | 例数 | 血清β-hCG水平(mIU/mL) | 病灶体积(cm3) | |
|---|---|---|---|---|
| 治疗前 | 20 | 40 805(4 100～123 720) | 7.00(3.00～26.00) | |
| 治疗后 | 20 | |||
| 第3天 | 35 525(21 680～68 395) | 7.75(4.07～16.93) | ||
| 第7天 | 13 975(7 165～27 660) | 4.60(1.76～12.59) | ||
| 第14天 | 5 465(1 424～10 450) | 2.26(1.09～5.30) | ||
| 第21天 | 1 003(639～2 740) | 0.85(0.29～2.47) | ||
| 第28天 | 215(152～760) | 0.18(0～0.82) | ||
| 第35天 | 0(0～7) | 0(0～0) | ||
| Z值 | 39.0 | 39.0 | ||
| P值 | <0.001 | <0.001 | ||
注：β-hCG为β-人绒毛膜促性腺激素
20例CSP患者接受超声引导下联合用药精准治疗后病灶体积较治疗前呈下降趋势，治疗前病灶平均体积为7.00 cm3(3.00～26.00 cm3)，治疗后第3、7、14、21、28、35天时病灶平均体积分别为7.75 cm3 (4.07～16.93 cm3)，4.60 cm3 (1.76～12.59 cm3)，2.26 cm3 (1.09～5.30 cm3)，0.85 cm3 (0.29～2.47 cm3)，0.18 cm3 (0～0.82 cm3)，0(0～0)，治疗7 d后病灶体积缩小速率最快。治疗前病灶体积和治疗后第7、14、21、28、35天时病灶体积整体比较，差异有统计学意义(Z＝39.0，P<0.001)。
治疗后第3天病灶边界清晰者为12例，不清晰者为8例；原有妊娠囊囊腔消失者为15例，变形为5例。治疗后第21天，6例患者病灶消失或近于消失；治疗后第28天，12例患者病灶消失或近乎消失(图1D)。20例CSP患者病灶消失平均时间为31 d(3～38 d)。此外，无一例CSP患者出现盆腔出血及保守治疗失败。20例患者病灶体积在治疗前及治疗后不同时间点比较，见表1。
超声引导下联合用药精准治疗后CSP患者病灶周边血流分级持续下降。治疗后第35天时8例CSP患者病灶周边血流分级为0级，10例为Ⅰ级，2例为Ⅱ级，以0级和Ⅰ级为主，并且与治疗前比较，CSP患者病灶周边血流分级下降明显，差异有统计学意义(Z＝6.0，P<0.001)，见表2。
治疗前、后病灶周边血流分级比较[例数(%)]
治疗前、后病灶周边血流分级比较[例数(%)]
| 不同时间点 | 例数 | 0级 | Ⅰ级 | Ⅱ级 | Ⅲ级 |
|---|---|---|---|---|---|
| 治疗前 | 20 | 0(0) | 0(0) | 8(40.0) | 12(60.0) |
| 治疗后 | 20 | 8(40.0) | 10(50.0) | 2(10.0) | 0(0) |
| Z值 | 6.0 | ||||
| P值 | <0.001 | ||||
CSP是指妊娠囊种植于剖宫产子宫切口瘢痕处，周围被子宫肌层及纤维瘢痕组织所包围，是一种特殊类型的异位妊娠[5]。CSP常发生于剖宫产术后0.5～12年[6]，是剖宫产术的远期并发症[7]。文献报道，CSP发生率占所有妊娠1/2 216～1/1 800[8],占所有异位妊娠6.1%。剖宫产分娩术后CSP可因误诊、漏诊或处理不恰当而引起严重并发症，如大出血、子宫破裂甚至危及性命等[9,10]。目前，临床常用于治疗CSP的方法包括药物治疗、刮宫术、子宫动脉栓塞术以及手术治疗等[11,12,13]。1997年，Godin等[14]首次应用药物局部治疗剖宫产术后CSP，开辟了介入治疗CSP的新途径。甲氨蝶呤局部用药治疗CSP可提高妊娠囊药物浓度，减少药物所致的全身不良反应，尤其是对有胎心搏动异位妊娠的疗效，已得到学者认可[15,16]。
本研究纳入的20例CSP患者接受超声引导下联合用药精准治疗，治疗方法采用"三步治疗法"。"三步治疗法"即首先向妊娠囊内注入甲氨蝶呤，再于妊娠囊周围注入止血药或垂体后叶素，最后于盆腔注入抗炎药物。虽然治疗后第3天时7例CSP患者血清β-hCG水平出现一过性升高，升高幅度中位数为2 880 mIU/mL，但治疗后第7天开始血清β-hCG水平呈持续下降趋势，治疗后第7、14、21、28、35天时病灶体积与治疗前比较，差异有统计学意义(Z＝39.0，P<0.001)。治疗后血清β-hCG水平降至正常水平的平均时间为(39.8±10.5) d。而Seow等[1]研究结果显示，采用单一甲氨蝶呤治疗时，血清β-hCG水平降至正常水平的平均时间为(65.0±44.5)d ，由此可见，超声引导下联合用药精准治疗CSP术后血清β-hCG水平降至正常水平的时间短于单一注药法。血清β-hCG水平被视为滋养细胞生物活力的重要参数，可反映滋养细胞活力的高低、生长速率及浸润深度，较高的血清β-hCG水平也预示盆腔出血的风险增加。治疗后第7天时血清β-hCG水平下降幅度最大，提示此时滋养细胞活力下降明显、死亡速率最快。本组20例CSP患者中，7例CSP患者血清β-hCG水平在治疗后第3天出现一过性升高，究其原因，一方面可能因为药物发挥作用快，局部注射药物在快速杀死胚胎的同时，滋养细胞亦在短时间内死亡，血清β-hCG大量入血而出现一过性升高[17]；另一方面，在治疗前检测血清β-hCG水平与治疗时存在一定的时间间隔，在此期间血清β-hCG水平会持续升高。为了防止滋养细胞死亡后释放的大量血清β-hCG一过性入血，本研究采用向子宫肌层血运丰富区域注入止血药物或垂体后叶素的治疗方案，在促进子宫肌层及血管收缩、预防子宫出血的同时，也限制了血清β-hCG水平一过性升高的程度。
本研究纳入的20例CSP患者治疗后病灶体积均逐渐缩小，治疗后第3天病灶体积为7.75 cm3 (4.07～16.93 cm3)，治疗后第7天时为4.60 cm3 (1.76～12.59 cm3)，治疗后第7天病灶体积缩小速率最快，并且治疗前病灶体积与治疗后第7、14、21、28、35天时病灶体积整体比较，差异有统计学意义(Z＝39.0，P<0.001)。此外，20例CSP患者治疗后病灶平均消失时间为31 d。本研究采用妊娠囊周围及盆腔弥散处于退针之前再注入2组抗炎三联药，可有效减少致炎性物质的生成、局部渗出及周围组织黏连发生率，并且可加速凝血块和坏死组织的消化清除。随着治疗时间延长，药物发挥了良好的疗效，病灶体积下降速率加快。而目前有关采用妊娠囊周围及盆腔注入2组抗炎三联药的相关文献尚未见报道。
本研究纳入的20例CSP患者接受治疗后病灶周边血流分级持续下降，治疗后第35天时8例患者病灶周边血流分级为0级，10例为Ⅰ级，2例为Ⅱ级，并且以0级与Ⅰ级为主。因为止血药及垂体后叶素可使病灶周边丰富的滋养血管网收缩、闭塞，子宫肌纤维组织收缩也强化了血管收缩功能，明显降低病灶周边血管破裂出血的风险。垂体后叶素还可使子宫肌纤维组织收缩，将残余的妊娠组织挤压至较薄弱的宫腔侧，以便行刮宫术[18,19,20]。
超声引导下联合用药精准治疗CSP是一种新型、安全、有效的微创治疗方法[21,22]，该方法可以有效杀死胚胎，加快血清β-hCG水平降至正常水平，促进病灶快速吸收。超声引导下联合用药精准治疗CSP最大的临床价值在于杀死胚胎的同时，亦可以有效降低子宫大出血的发生率，明显提高采用保守治疗法治疗CSP的成功率，为临床开辟治疗CSP的简便、适用的新技术。超声引导下联合用药精准治疗CSP值得在临床推广应用。
