探讨氟康唑、两性霉素B脂质体联合氟胞嘧啶治疗早产儿白色念珠菌深部感染及中枢神经系统感染的安全性。
选择2014年8月及2016年4月，于四川大学华西第二医院新生儿重症监护病房(NICU)收治的3例白色念珠菌深部感染及中枢神经系统感染患儿(患儿1：女性，生后24 min；患儿2：女性，生后18 min；患儿3：男性，生后42 min)的临床病例资料为研究对象。本研究根据药敏试验结果，对氟康唑耐药的患儿1与患儿2，采用氟康唑、两性霉素B脂质体联合氟胞嘧啶治疗，总疗程为6～8周；对氟康唑敏感的患儿3，单用氟康唑治疗。采用回顾性分析方法，对治疗过程中，3例患儿的临床症状、体征及相关血清学、脑脊液与影像学检查指标，以及预后情况进行分析。
本组3例白色念珠菌深部感染患儿均为早产儿。经治疗后，3例患儿的临床症状均显著改善。治疗过程中，3例患儿均未发生严重药物不良反应，血培养结果显示真菌培养试验均呈阴性。这3例患儿中，患儿1并发脑积水，对其进行脑室腹腔分流术后治愈。
两性霉素B脂质体联合氟胞嘧啶，对于治疗氟康唑耐药的早产儿白色念珠菌深部感染有效，而且相对安全。对存在白色念珠菌深部感染高危因素的早产儿，应该合理预防二重感染的发生。
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深部真菌感染已成为新生儿重症监护病房(neonatal intensive care unit，NICU)收治患儿中，居于前3位的迟发性感染因素[1]。引起早产儿真菌感染的危险因素目前已基本明确，大致包括以下2种因素。①早产儿自身内在因素：T淋巴细胞减少、中性粒细胞功能降低及免疫功能相对于足月儿低下等[2,3]；②客观因素：长期应用广谱抗菌药物，尤其是第3代头孢菌素，应用激素，经外周静脉置入中心静脉导管(peripherally inserted central venous catheters，PICC)进行静脉营养，机械通气治疗，外科手术，长时间住院治疗，以及真菌原始定植等[4]。
白色念珠菌(Candida albicans)又被称为白色假丝酵母菌，通常存在于正常机体口腔、上呼吸道、肠道及阴道等部位。在正常机体内，白色念珠菌数量较少，一般不会致病。当机体免疫功能及防御功能下降，或正常菌群相互制约作用失调后，该菌则可能大量繁殖，并改变生长方式，进而侵入人体细胞，引起疾病。2014年8月及2016年4月，于四川大学华西第二医院NICU采用两性霉素B脂质体联合氟胞嘧啶治疗方案，对2例氟康唑耐药的白色念珠菌深部感染及中枢神经系统感染患儿进行治疗，同时采取单用氟康唑治疗方案，对1例氟康唑敏感的白色念珠菌深部感染患儿进行治疗，均取得较好疗效。现将治疗情况总结报道如下。
选择2014年8月及2016年4月，于四川大学华西第二医院NICU收治的3例白色念珠菌深部感染及中枢神经系统感染患儿(患儿1：女性，生后24 min；患儿2：女性，生后18 min；患儿3：男性，生后42 min)的临床病例资料为研究对象。这3例白色念珠菌深部感染患儿均在本院产科分娩，患儿2与患儿3为剖宫产术分娩，患儿1为经阴道分娩；患儿1与患儿2为自然妊娠，患儿3为试管婴儿；患儿1与患儿3有胎儿宫内窘迫史；3例患儿母亲均无孕期感染病史及胎膜早破史。3例患儿均接受2处以上部位抽血进行血培养的检测结果，均提示真菌生长，均存在脑脊液细胞数和(或)蛋白水平升高，以及脑脊液糖含量下降的临床症状。其中，患儿2 PICC尖端真菌培养试验呈阳性，患儿1脑脊液培养及小便真菌培养试验呈阳性，且并发脑积水。3例患儿均符合中枢神经系统真菌感染的诊断标准[5]。3例患儿的住院时间为75～86 d，平均为79 d，出现白色念珠菌感染时间为住院后15～38 d，平均为住院后27 d。
采用回顾性分析方法，分析3例白色念珠菌深部感染及中枢神经系统感染患儿的临床病例资料后，分别记录以下观察项目。①易感因素：包括产时情况、机械通气治疗、静脉营养、PICC置管情况及抗菌药物、激素应用情况等；②临床症状及体征、实验室检查结果：包括血培养结果及头颅CT、MRI等相关影像学检查结果；③药物治疗反应：包括药物治疗方案及疗程、联合用药情况、药物不良反应发生情况及相应临床表现，以及实验室检查结果，如脑脊液检查结果、血培养转归情况等。对3例白色念珠菌深部感染及中枢神经系统感染患儿的血常规，肝、肾功能及水、电解质平衡情况等进行动态监测，定期进行影像学，包括头颅CT及MRI复查等。
本组3例白色念珠菌深部感染及中枢神经系统感染患儿的治疗方案包括以下2种。①单用氟康唑治疗方案(患儿3)：氟康唑起始口服剂量为12 mg/(kg·d)，因治疗1周后，患儿脑脊液细胞数及蛋白水平下降不明显，所以改为静脉滴注氟康唑，剂量为12 mg/(kg·d)。②氟康唑、两性霉素B脂质体联合氟胞嘧啶治疗方案(患儿1与患儿2)：氟康唑治疗方案同上。两性霉素B脂质体起始剂量为0.1 mg/(kg·d)，静脉滴注，每天或隔天增加0.1 mg/kg，逐渐增加至1.0～2.0 mg/(kg·d)。氟胞嘧啶为每次口服25 mg/kg，每6 h口服1次。以上联合治疗的总疗程为6～8周。若连续2次血培养真菌检查结果呈阴性，并且患儿临床症状完全改善，则可停药。用药期间，定期复查患儿肝、肾功能及血常规与电解质等指标。
本组3例白色念珠菌深部感染及中枢神经系统感染患儿均为早产儿，胎龄均≤32周，最小胎龄为28＋5周；出生体重为1 200～1 660 g，平均为1 387 g，其中2例患儿出生体重<1 500 g。在足量胃肠道喂养前，3例患儿均通过PICC接受静脉营养支持，患儿1与患儿2应用气管插管呼吸机辅助机械通气治疗，患儿1与患儿3有出生窒息史(出生后1 min时，Apgar评分分别为2分和6分)。
本组3例白色念珠菌深部感染及中枢神经系统感染患儿，均伴有反应差、面色灰暗及腹胀、喂养不耐受、体重增长缓慢等临床表现，均伴有突然出现的不能用肺部炎症解释的频繁呼吸暂停。患儿3出现肢体水肿；患儿1与患儿2黄疸消退延迟；患儿1出现惊厥，其眼底检查证实真菌性视网膜脉络膜炎，并且合并脑积水。
本组3例白色念珠菌深部感染及中枢神经系统感染患儿的血小板计数均降低，脑脊液蛋白水平均较正常值不同程度升高，为1.20～2.90 g/L，脑脊液糖含量均较正常值降低，为0.6～1.5 mmol/L。患儿2与患儿3脑脊液细胞计数较正常值轻度升高，为(30～65)×106/L。患儿1脑脊液细胞计数显著升高，最高达950×106/L，其脑脊液培养结果提示白色念珠菌生长，而且头颅CT及MRI检查结果均提示双侧侧脑室明显增大，双侧大脑半球脑组织受压变薄，临床诊断为脑积水(图1)。
本组3例患儿均于真菌培养结果呈阳性时，即开始应用氟康唑治疗。其中，患儿3单用氟康唑治疗，首先为口服治疗，治疗1周后，其脑脊液细胞计数及蛋白水平下降不理想，改为静脉滴注氟康唑继续治疗。患儿1与患儿2接受氟康唑治疗1周后，临床症状及实验室检查结果改善不明显。其中，患儿2治疗1周后，仍表现为反复呼吸暂停或不能纠正的顽固性腹胀、喂养困难等；患儿1治疗1周后，出现抽搐，脑脊液蛋白水平持续升高，脑脊液糖含量持续下降，头颅CT及MRI检查结果均提示，进展为脑积水。根据药敏试验结果，对患儿1与患儿2采用两性霉素B脂质体联合氟胞嘧啶治疗方案。经该联合抗真菌方案治疗6～8周后，这2例患儿的临床症状均显著改善，呼吸暂停及腹胀均逐渐缓解，体重增长，血培养结果显示真菌检测结果呈阴性，其脑脊液细胞计数显著下降，为(3～15)×106/L；同时脑脊液蛋白水平显著下降，为0.73～1.90 g/L。其中，患儿1因合并脑积水，接受上述方案治疗后，脑脊液蛋白水平仍较高，但较治疗前约下降35%，对其进行脑室腹腔分流术后治愈。这3例脑脊液白色念珠菌培养呈阳性患儿，治疗约2周后，其脑脊液培养的真菌检测结果均转为阴性。患儿2与患儿3均于本院门诊接受长期随访，分别于出院后2、3个月时进行脑脊液复查的结果提示，各项脑脊液指标完全恢复正常，脑脊液培养的真菌检测结果持续呈阴性。
本组3例白色念珠菌深部及中枢神经系统感染患儿在治疗过程中，均可耐受。治疗过程中这3例患儿均未发生严重的肝、肾功能损害及水、电解质紊乱等不良反应。
近年新生儿全身性真菌感染发病率显著增高，多因素分析结果发现，该病与NICU中发生的真菌性败血症相关[6]。侵入性操作，如长时间全肠外营养>14 d，长时间机械通气治疗>7 d，广泛应用第3代头孢类抗菌药物及糖皮质激素等，均可促进真菌在人体内定植[5,7]。早产儿作为一类特殊人群，其免疫功能较成年人，甚至足月儿显著低下，更易出现严重的全身播散性病原微生物感染，包括真菌感染，同时也易发展为中枢神经系统真菌感染，此类患儿的病死率非常高，早期明确诊断及有效治疗，可有效提高此类患儿的存活率[6]。本研究中3例白色念珠菌深部感染患儿均为早产儿，均有使用PICC接受静脉营养支持史，并且患儿1与患儿2有气管插管呼吸机辅助机械通气治疗史，患儿1与患儿3有胎儿宫内窒息史。
早产儿真菌性败血症的临床表现无特异性[8]，多表现为反复呼吸暂停、反应差、拒乳、循环系统功能差、气促和腹胀等，发热较为少见，少数患儿仅表现为反应差、呼吸暂停及拒乳等[9,10]。对于真菌性败血症，若真菌播散至中枢神经系统，患儿可出现惊厥，多伴有脑脊液细胞计数升高、脑脊液蛋白水平增高及脑脊液糖含量下降等类似脑膜炎表现[11]。中枢神经系统真菌感染患儿病情重，临床对其治疗棘手，而且患儿病死率高，故临床应对此类患儿进行密切监测，一旦发现中枢神经系统真菌感染证据时，应早期积极干预，当早产儿出现反复呼吸暂停、中性粒细胞减少及血小板减少，尤其是具有念珠菌血症及其他深部真菌感染证据时，应高度怀疑中枢神经系统真菌感染发生的可能，早期对患儿采取腰椎穿刺脑脊液检查，以进行明确诊断[12]。
现有的抗真菌药物多具有肝脏毒性，而氟康唑对肝、肾功能影响相对较小，是临床最常用的抗真菌药物。氟康唑对多数真菌，特别是白色念珠菌和隐球菌感染具有较好疗效。研究结果显示，氟康唑可很好地渗透到各种体液中，在真菌性脑膜炎患者的脑脊液中，氟康唑浓度约为同时间血浆药物浓度的80%[13]。氟康唑口服与静脉注射的药代动力学特性相似[14]。研究结果显示，氟康唑口服吸收良好，而且血浆药物浓度可达到同剂量药物静脉注射后血药浓度的90%以上[15]。因此，本研究对3例确诊为白色念珠菌深部感染及中枢神经系统感染患儿，首先选择口服氟康唑治疗，但治疗1周后，其脑脊液细胞计数及蛋白水平下降不理想，遂改为静脉滴注氟康唑继续治疗。究其原因，可能与新生儿口服氟康唑吸收率尚不确定有关[16]。近年研究结果亦表明，对预防或治疗新生儿真菌感染，静脉滴注氟康唑是最为有效的给药途径[17,18,19]。
20世纪50年代以来，两性霉素B已成为治疗严重真菌感染的首选药物[20]。为了降低两性霉素B的肾脏毒性，目前已开发了一系列两性霉素B脂质体新剂型[21]。氟胞嘧啶的作用机制是渗入真菌细胞内，替代尿嘧啶合成RNA或抑制胸腺嘧啶核苷合成酶，最终阻断真菌DNA的合成。所以两性霉素B脂质体与氟胞嘧啶联合治疗，可加速真菌感染灶的清除。本研究患儿1与患儿2的治疗方案中，两性霉素B脂质体静脉滴注起始剂量为0.1 mg/(kg·d)，每天或隔天增加0.1 mg/kg，逐渐增加至1.0～2.0 mg/(kg·d)，氟胞嘧啶为每次口服25 mg/kg，每6 h口服1次。上述联合治疗的总疗程为6～8周，治疗过程中，这2例患儿均未出现明显不良反应。
本研究患儿1与患儿2首先接受氟康唑治疗白色念珠菌感染，但疗效欠佳，故改为两性霉素B脂质体与氟胞嘧啶联合抗真菌治疗，此后感染得到有效控制，患儿临床症状均显著改善，连续2次血培养及脑脊液培养的真菌检测结果均呈阴性。与氟康唑单独用药相比，两性霉素B脂质体与氟胞嘧啶联合应用导致的不良反应相对较严重，故一般用于对氟康唑耐药或治疗效果较差的中枢神经系统白色念珠菌感染患儿。值得注意的是，联合用药期间，临床医师需严密监测患儿生命体征及有无变态反应，并定期复查肝功能和血常规。两性霉素B脂质体的不良反应虽然显著低于两性霉素B，但是用药期间仍需定期监测患儿肾功能。此外，两性霉素B脂质体治疗真菌感染的用药剂量应逐渐增加，起始剂量为0.1 mg/(kg·d)，若第1天治疗后，患儿无明显不良反应，则从第2天开始，剂量即增加为0.25～0.50 mg/(kg·d)，并逐日递增，直至1.0～3.0 mg/(kg·d)，而且值得注意的是，该药的静脉滴注速率不得超过30滴/min，而且输液剂量≤0.15 mg/mL为宜。
目前研究认为，环境的清洁、操作技能的改良、抗菌药物的合理选用，是预防早产儿白色念珠菌感染的重要措施。临床对于高危早产儿进行预防剂量的氟康唑治疗，也可达到良好的预防白色念珠菌感染效果。
预防早产儿白色念珠菌感染措施中的环境清洁，包括NICU整体环境及蓝光箱、暖箱内局部环境的清洁。NICU每天通风不得少于2次，每次通风15～30 min后，再进行空气消毒。蓝光箱和暖箱应于前面1例患儿使用后，立即进行消毒，若同一例患儿长期连续使用蓝光箱和暖箱，应每周消毒1次，最后一次使用后进行终末消毒。优化环境是预防早产儿白色念珠菌感染的首要条件。
预防早产儿白色念珠菌感染措施中操作技能的改良，包括医务人员注意手卫生，采用7步洗手法，进暖箱操作前再使用快速手消毒剂消毒，这样可大大降低接触传播引起的白色念珠菌感染[22,24]。定时更换各种治疗设备的管道，并对其定时消毒，对早产儿尽早建立全肠内营养，缩短有创操作时间等，均可达到预防早产儿白色念珠菌感染发生的目的[23,25]。
氟康唑具有广谱抗白色念珠菌的作用。研究结果显示，小剂量、低频率使用氟康唑，可有效预防NICU早产儿白色念珠菌感染。同时，早产儿应用该药，还可延迟真菌耐药性的出现[25]。
综上所述，早产儿免疫功能低下，白色念珠菌感染症状不典型，早期发现有赖于医务人员的细致观察和敏感度高的辅助检查项目的选用。另外，控制易感因素，标准规范的医疗操作和精准的抗菌药物选择，有助于防治早产儿白色念珠菌感染。对于确诊为白色念珠菌感染的患儿，可根据真菌药敏试验结果选择性应用抗真菌药物。对于合并中枢神经系统白色念珠菌感染患儿，若药敏试验结果显示，其对单用氟康唑治疗不敏感，则可选用两性霉素B脂质体联合氟胞嘧啶进行足量、足疗程治疗。
