子痫前期(PE)是一种以孕龄为20孕周后出现的以高血压、蛋白尿及水肿为主要临床表现的综合征，是妊娠期特有的疾病，严重危及母儿生命。胎盘是PE发病的前提，分娩是缓解PE最好的方式，而寻找最佳分娩时机是关键。近年较多的研究探讨可以更好的反应PE的生物标志物，旨在指导PE的诊治。研究结果证实，全身炎症反应是PE发病的主要病因，笔者拟就对PE与全身炎症反应的关系进行综述。
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子痫前期(preeclampsia，PE)是妊娠期特有的、危险的并发症，也是妊娠期最常见的并发症之一，全世界范围内发病率较高，为3%～5%[1]。PE是孕龄为20孕周以后出现的以血压升高及蛋白尿为主要临床表现的多器官、多系统功能紊乱综合征，PE可导致一系列严重并发症，如HELLP综合征、胎盘早剥、子痫、急性心力衰竭、肾功能衰竭、胎儿宫内生长受限、死胎、死产、新生儿窒息等。2009年世界卫生组织(World Health Organization，WHO)报道，发达国家中PE所致孕妇死亡率为16%，而在发展中国家则上升至25%[2]。PE的病理基础是全身血管内皮细胞损伤，关于PE的发病机制，目前较公认的学说有胎盘缺血缺氧学说、氧化应激学说、炎症学说、免疫失衡学说及遗传因素等[3]。近年，越来越多的学者认为PE是一种过渡性炎症反应。笔者拟就PE与全身炎症反应的研究进展进行综述如下。
全身炎症反应与局部炎症反应不同，局部炎症反应局限于特定的组织，而全身炎症反应则是弥散的、二次扩大的一种反应，所有细胞及血液中的蛋白表达系统都参与其中，并且可导致全身靶器官发生炎症反应，从而形成炎症反应网络。参与全身炎症反应的主要炎症细胞是吞噬细胞(单核细胞和粒细胞)、树突状细胞、自然杀伤(natural killer，NK)细胞等，此外，内皮细胞也参与其中并产生一系列的炎症细胞因子，这些炎症细胞因子可将抗原呈递给T淋巴细胞并刺激白细胞产生炎症反应，反之，白细胞也可激活炎症细胞因子。此外，血小板和部分补体、凝血因子及某些通常不被认为是炎症组织细胞，如肝细胞、脂肪细胞等也参与其中。因此，全身炎症反应是一种复杂、交叉调节、互相协调的过程，并且与固有免疫反应、获得性免疫反应及氧化应激反应密不可分[4]。
关于PE的发生机制，有学者提出"两阶段"学说。第一阶段为"胎盘"阶段，即胎盘螺旋动脉重塑不足引起胎盘缺血缺氧；第二阶段为"外周"阶段，即胎盘缺血缺氧后释放的微粒进入外周血液循环，引起全身广泛性内皮功能紊乱[5]。正常情况下，胎盘滋养层细胞入侵替代螺旋动脉内皮细胞，血管壁重塑、增粗，因此可给胎盘及胎儿提供充足的血液供应[6]。而PE孕妇由于胎盘滋养层细胞入侵不充分，导致血管狭窄、胎盘缺血、胎盘浅着床及螺旋动脉异常重塑，进而引起急性动脉粥样硬化，包括内皮损伤、纤维素样坏死、白细胞浸润，加重胎盘的缺血缺氧，导致胎盘梗死、增殖及病变[7,8]。而病变的合体滋养层微粒脱落进入外周血循环引起全身广泛性内皮功能紊乱，从而出现高血压、蛋白尿及水肿等临床表现[9]。
正常孕妇也存在轻度全身炎症反应，尤其在受精卵着床前、月经周期的黄体期更为显著，并且全身炎症反应的程度随着孕龄增加而发展，但轻度全身炎症反应不会引起疾病状态，仅仅为母体对妊娠的适应性反应，这种全身轻度炎症反应对成功妊娠至关重要。PE孕妇也存在同样的全身炎症反应，但是炎症程度较正常孕妇严重，并可伴随相应的临床表现，如高血压、蛋白尿、水肿等[10]。
迄今为止，已有大量研究结果证明炎症细胞因子在PE的"胎盘"阶段及随后的"外周"阶段中发挥重要作用。Bowen等[11]研究结果表明，细胞因子在排卵、着床、胎盘形成及分娩等妊娠各时期均可见。炎症细胞因子可分为促炎细胞因子及抗炎细胞因子。促炎细胞因子中，肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)-α、γ-干扰素等对妊娠有不良影响，而抗炎细胞因子如粒细胞集落刺激因子(granulocyte colony stimulating factor，G-CSF)、集落刺激因子(colony stimulating factor，CSF)-1，白细胞介素(interleukin，IL)-3、-10均有助于成功妊娠[12,13]。PE则是促炎细胞因子与抗炎细胞因子失衡导致的过度炎症反应，研究结果表明，部分炎症细胞因子与PE的临床表现相关，并且与PE的病因紧密关联[11]。
妊娠实际上是一种可控的、轻度的全身炎症反应，其中固有免疫系统扮演重要角色。Austgulen等[14]研究结果显示，胎盘绒毛膜滋养层细胞可产生促炎细胞因子，正常孕妇血液循环中的促炎细胞因子，如血浆IL-6、-1和TNF-α表达水平较正常非孕期妇女增加。Kirwan等[15]进行的离体实验，于双重灌注胎盘的子叶中发现TNF-α更多地被释放进入母体，证明在引起母体全身系统性变化中，胎盘产生的促炎细胞因子起到重要作用。
Saito等[16]研究结果表明，正常孕妇在晚孕期的辅助性T淋巴细胞(helper T lymphocyte，Th)1细胞数较非孕期妇女明显降低，并且Th1/Th2在中、晚孕期亦较非孕期妇女显著降低，相反，PE孕妇与正常孕妇相比，晚孕期Th1细胞数和Th1/Th2均显著升高，此外，PE孕妇晚孕期Th2细胞数所占百分比较正常孕妇显著降低，差异均有统计学意义(P<0.05)。Szarka等[17]研究结果显示，正常孕妇、PE孕妇及非孕期妇女的炎症细胞因子(除外IL-1β和转化生长因子-β1)水平均不同，特别是在正常妊娠中倾向于Th2型免疫，抑制Th1型免疫，然而在PE孕妇中则相反。上述研究结果表明，伴随Th1相关细胞因子水平的增加，PE孕妇全身系统处于促炎环境。在PE孕妇中，蜕膜淋巴细胞及外周血单核细胞产生Th1细胞因子IL-2、-12和γ-干扰素表达水平增加，而Th2相关细胞因子IL-10、-5表达水平则降低[18,19,20]。Vince等[21]研究结果显示，外周血循环中的IL-6和TNF-α，这2种因子在正常妊娠状态下轻度升高，而在PE孕妇中则明显升高。Kalantar等[22]研究结果显示，PE孕妇与正常孕妇相比，血浆TNF-α和IL-15水平在PE孕妇中显著升高，但IL-10水平是降低的。此外文献报道，与正常妊娠孕妇相比，PE孕妇血浆IL-6、-10和TNF-α水平显著升高[23,24]。由此可见，炎症细胞因子，尤其是IL-6和TNF-α在PE孕妇全身炎症反应中扮演重要角色。
孕妇的白细胞计数差异较大，为(5～12)×109/L，在分娩时及产褥早期白细胞计数可升高至(14～16)×109/L，甚至可高达25×109/L或更高[25]。除了白细胞计数在孕期发生变化以外，白细胞分类也发生巨大改变，尤其在晚孕期。孕妇的粒细胞及CD8＋T淋巴细胞数明显增加，但是CD4＋T淋巴细胞和单核细胞数量减少[26]。粒细胞在孕妇体内有增加的活化标志物和更多的黏附分子表达，如CD11b和CD64[25,26]。这些粒细胞较正常非孕期妇女能产生更多的细胞内活性氧及更强的吞噬作用[27]。Luppi等[26]研究结果表明，妊娠是一个促炎状态，中性粒细胞是一种炎症激活的标志。
中性粒细胞在正常孕妇中被激活，并且在PE孕妇中尤其明显。细胞的黏附、脱颗粒、白三烯的合成和自由基的产生过程中，中性粒细胞的激活均不可或缺。Mellembakken等[28]研究结果表明，PE孕妇中，中性粒细胞的细胞表面黏附分子，如β2整合素和CD11b表达水平增强，并且中性粒细胞的趋化因子IL-8及中性粒细胞的释放酶、弹性蛋白酶和防御素浓度升高，这说明在PE孕妇中，中性粒细胞处于激活状态，并对内皮细胞产生一定的损伤作用。
有关中性粒细胞激活产生的活性氧，有研究结果发现PE孕妇较正常孕妇通过中性粒细胞可合成更多的过氧化物[29]；另有研究结果发现，由中性粒细胞产生的一氧化氮(nitric oxide，NO)在PE孕妇及正常孕妇中相似，但其NO水平高于非孕期妇女。此外，正常孕妇通过NO调节中性粒细胞的激活，而PE孕妇则主要是通过NO释放的O2－激活中性粒细胞[29,30]。
Brinkmann等[31]研究结果发现，中性粒细胞胞外诱捕网(neutrophil extracellular trap，NET)是中性粒细胞的另一种杀菌途径。NET指中性粒细胞死亡后细胞膜破裂，在细胞外以自身的DNA为骨架形成网状结构，网状结构上吸附中性粒细胞各种颗粒内所含的杀菌蛋白、水解酶，这种细胞死亡过程依赖活性氧族(reactive oxygen species，ROS)的产生。由此可见，在PE孕妇中，中性粒细胞的活性明显增强，PE孕妇存在过度炎症反应。这种炎症反应与中性粒细胞激活产生的ROS及NET的形成等密切相关。
C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)是固有免疫系统的重要组成成分，是面对炎症刺激时主要由肝脏产生的急性期蛋白，可由炎症细胞因子IL-6及TNF-α刺激产生，是由大小为26 000的单体非共价结合形成的五聚体，通过与病原体生物膜上的胆碱磷酸结合发挥其消灭病原体的作用，具有很短的半衰期，血浆CRP水平几乎取决于肝细胞合成速率。CRP是反应炎症的敏感指标，通常检测血浆CRP水平来监测疾病的传染性及炎性疾病的严重程度[32]。在正常孕妇中，CRP水平升高是由于出现在妊娠各个阶段的一系列不同刺激导致，如种植、激活的蜕膜单核细胞及巨噬细胞产生IL-6、胎盘老化相关的凋亡和坏死过程以及妊娠进展中逐渐升高的雌激素浓度等[33]。
此外，有研究结果亦发现PE孕妇的CRP水平较正常孕妇更高[34,35]。文献报道，早孕期CRP水平高的孕妇，孕期进展为PE的风险较CRP水平正常者更大[36,37]。Malek等[38]进行的体外及体内实验结果证明，胎盘组织能产生并释放CRP，并进入母体循环。但Romero等[39]研究结果认为，胎盘处CRP的免疫反应性与CRP在此处沉积有关，而不是胎盘产生CRP，血液循环中CRP是以五聚体形式存在，然而在沉积的组织中CRP以单体形式存在，单体CRP是具有促炎效应的，并与U937单核细胞的整合素结合发挥效应。
中性粒细胞明胶酶相关性脂质运载蛋白(neutrophil gelatinase-associated lipocalin，NGAL)又称为脂质运载蛋白-2或噬铁蛋白，是脂质运载蛋白家族的成员[40]。NGAL为大小为25 000的多肽，于1993年在研究基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMP)-9时首次被发现[41]。近年越来越多的研究结果证明，NGAL水平在PE孕妇中明显升高。对NGAL与PE的相关研究结果发现，PE孕妇早、中、晚孕期血浆NGAL水平均较正常孕妇显著升高，并且差异有统计学意义(P<0.05)，进而提出将NGAL作为PE的早期预测指标[42,43,44]。Simonnazzi等[45]研究结果显示，血浆NGAL水平在PE孕妇中较正常孕妇升高，并且认为NGAL参与了PE的发生、发展过程，而且尿NGAL水平与24 h蛋白尿水平呈正相关关系，提示NGAL与PE引起的肾损伤相关。Kim等[46]研究结果显示，血浆NGAL水平与PE严重程度相关，并且血浆NGAL水平可能反应了PE的严重程度，此外，血浆NGAL水平与血清肌酐水平呈正相关关系，该研究结果亦认为，NGAL参与了PE的病理生理过程，如内皮细胞损伤、氧化应激等，并与PE引起的肾损伤相关。Karampas等[47]研究结果发现，孕妇血浆NGAL、MMP-9及其复合物水平均较非孕期妇女升高，并且在早、中孕期发展为PE的孕妇，上述指标均较正常孕妇高。
NGAL对外界细菌具有天然免疫力，是一种急性期蛋白，目前越来越多的研究结果表明，在炎症相关疾病中，均可见NGAL呈高表达状态，如泌尿系统感染、胃肠道感染、慢性阻塞性肺病、哮喘等，PE孕妇中NGAL水平升高可能与广泛性内皮细胞损伤引起的炎症反应相关。对于NGAL参与PE孕妇炎症反应的具体机制尚待进一步研究证实，目前认为可能通过以下途径参与PE的炎症过程。首先，NGAL可结合含铁复合物，阻止微生物对铁的摄取，从而抑制细菌生长。其次，NGAL是细菌化学趋化物N-甲酰甲硫亮氨酰苯丙氨酸(formyl methionyl leucyl phenylalanine，FMLP)的受体之一，可诱导白细胞内颗粒释放，趋化炎症细胞聚集，杀灭病原微生物，并与炎症因子，如IL-1、-2、-8和TNF-α相互作用。第三，NGAL可与MMP-9结合形成复合物，保护MMP-9不被降解，维持其酶活性，进而促进基质降解，使炎症进一步扩散[48,49]。
综上所述，PE的病因复杂交错，但目前越来越多的研究结果认为全身炎症反应是PE的主要发病机制。参与全身炎症反应的细胞、蛋白等多种多样，其中对炎症细胞因子的认识越来越深入，正常孕妇也存在较高水平的炎症细胞因子，但在PE孕妇中的表达更多，促炎细胞因子及抗炎细胞因子的失衡进一步导致过度炎症反应，并认为是PE发生发展过程中的关键因素。而中性粒细胞在PE孕妇中则主要通过产生ROS及NET的形成过程中发挥炎性作用，并与炎症细胞因子互相作用。CRP水平在PE孕妇中升高可能与胎盘处CRP的产生与沉积相关。而NGAL的发现开启了PE发病机制研究的新篇章，其具体作用机制则有待进一步研究以证实。
