探讨对铂类耐药复发性卵巢癌采取吉西他滨(GEM)联合奥沙利铂(OX)，即GEMOX方案治疗的疗效和安全性。
选择2013年1月至2017年1月，于四川大学华西第二医院接受治疗的32例铂类耐药复发性卵巢癌患者为研究对象。本次入院后，对其采取GEMOX化疗方案为GEM 1 000 mg/(m2·d)，第1天和第8天静脉滴注，同时联合采用OX的剂量为100 mg/(m2·d)，第1天静脉滴注；3周为1个治疗周期，共计治疗2～6个周期。统计学分析32例患者的治疗效果、患者生存、病情进展及不良反应发生情况。本研究遵循的程序符合2013年修订的《世界医学协会赫尔辛基宣言》要求。
①根据实体瘤疗效评价标准(RECIST)，对本组卵巢癌患者采用GEMOX方案治疗后，无一例达到完全缓解(CR)，而部分缓解(PR)、疾病稳定(SD)和疾病进展(PD)率分别为21.9%(7/32)、28.1%(9/32)和50.0%(16/32)。本组铂类耐药复发性卵巢癌对GEMOX方案的总反应率为21.9%(7/32)，临床客观反应率为50.0%(16/32)。②本组卵巢癌患者的中位总体生存(OS)期为10.5个月(95%CI：8.4～12.6个月)，中位无进展生存(PFS)期为6.3个月(95%CI：4.6～7.9个月)；一年OS率为34.4%，一年PFS率为12.5%。③本组卵巢癌患者血液性不良反应中，12.5%(4/32)患者出现3级中性粒细胞减少，6.3%(2/32)患者出现3级白细胞减少，3.1%(1/32)患者出现4级贫血；在非血液性不良反应中，3级恶心、呕吐和肝脏毒性发生率均为3.1%(1/32)，1～2级疲乏为最常见不良反应，发生率为65.6%(21/32)。
GEMOX方案治疗铂类耐药复发性卵巢癌，具有一定治疗效果，并且患者能耐受其不良反应。
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卵巢癌是女性生殖系统常见的恶性肿瘤之一，位居女性恶性肿瘤相关性死亡的第5位，而该病导致的女性患者死亡率，位居妇科恶性肿瘤首位[1]。手术治疗联合辅助化疗，是初治卵巢癌患者的基本治疗方案。晚期卵巢癌患者即使经过规范治疗后获得完全缓解(complete remission, CR)，仍有70%出现复发。对卵巢癌初始治疗后达到CR患者，若停止化疗与复发间隔时间<6个月，则判断为铂类耐药复发性卵巢癌患者；对初始治疗后达到CR患者，若停止化疗与复发间隔时间>6个月，则判断为铂类敏感复发性卵巢癌患者[2]。对铂类耐药复发性卵巢癌患者采取吉西他滨(gemcitabine，GEM)联合奥沙利铂(oxaliplatin，OX)，即GEMOX治疗方案的临床应用价值，迄今尚存在争议[3,4]。本研究对32例铂类耐药复发性卵巢癌患者的病例资料进行回顾性分析，旨在探讨GEM联合铂类药物治疗该类患者的疗效和安全性。现将研究结果报道如下。
选择2013年1月至2017年1月，于四川大学华西第二医院治疗的32例铂类耐药复发性卵巢癌患者为研究对象。本研究遵循的程序符合2013年修订的《世界医学协会赫尔辛基宣言》要求。
本研究纳入标准：①通过卵巢癌术后活组织病理检查，而被确诊为卵巢癌的患者；②至少1种基于铂类药物治疗的初始治疗后达到CR，停止化疗与复发间隔时间<6个月者；③本次入院血清CA125较临界值升高，并且有卵巢癌临床复发的影像学证据；④入院后血常规、凝血功能，肝、肾功能检查结果等显示无化疗禁忌者。排除标准：年龄<18岁的卵巢癌儿童患者；仅血清CA125较临界值升高的生化复发患者；有肝、肾等基础疾病的卵巢癌复发患者。
对32例纳入研究的铂类耐药复发性卵巢癌患者采取的化疗方案，均为GEM 1 000 mg/(m2·d)，第1天和第8天静脉滴注＋OX 100 mg/(m2·d)，第1天静脉滴注，3周为1个治疗周期，共计治疗2～6个周期。同时对其予以止吐、保肝、预防变态反应等对症、支持治疗。所有患者治疗后，对其进行15个月随访。
在每个治疗周期前，对32例纳入研究的受试者进行完全血细胞计数、血清CA125测定及其他血液生物化学指标检测。每2个治疗周期，对其采取腹部CT检查评估治疗疗效。根据实体瘤疗效评价标准(response evaluation criteria in solid tumors, RECIST)[5]，对本组受试者的疗效判断标准如下。①CR：停止化疗后，所有卵巢癌目标病灶消失，并维持4周；②部分缓解(partial remission, PR)：停止化疗后，所有卵巢癌基线病灶长径总和缩短30%，并维持4周；③疾病稳定(stable disease, SD)：卵巢癌基线病灶长径总和有缩短，但是未达PR，或有增加但未达疾病进展(progressive disease, PD)程度；④PD：较已记录到的卵巢癌最小基线目标病灶长径总和增加≥20%或出现新病灶。铂类耐药复发性卵巢癌患者对治疗方案的总反应率(%)＝CR率＋PR率；临床客观反应率(%)＝CR率＋PR率＋SD率。采用美国国立癌症研究所制定的《通用毒性标准2.0版》[6]，对本治疗方案的不良反应进行评估。该标准包含300项不良反应条目，并对不良反应的严重程度进行1～4级分级，其中4级为最严重级别。
本研究数据资料采用SPSS 22.0统计学软件包进行统计学处理。对本研究纳入受试者的生存资料，采用Kaplan-Meier法进行生存分析，计算中位总体生存(overall survival，OS)期及中位无进展生存(progression free survival, PFS)期，并估计二者的95%CI。受试者一般临床资料中，浆液性、非浆液性卵巢癌所占比例；国际妇产科联盟对卵巢癌临床分期为Ⅰ～Ⅳ期与无法分期患者所占比例；接受1种与2种以铂类为基础的化疗方案所占比例；由于患者病情进展或者治疗过程中发生与治疗有关的不良事件而中止治疗率；对治疗方案的总反应率、临床客观反应率、不良反应发生率；以及一年OS率、PFS率等计数资料采用率(%)表示。对受试者年龄等非正态分布计量资料，采用M(P25～P75)表示。
本组32例铂类耐药复发性卵巢癌患者，年龄为52岁(37～68岁)；病理类型：68.8%(22/32)为浆液性卵巢癌，31.2%(10/32)为非浆液性卵巢癌(黏液性癌1例及其他类型9例)；国际妇产科联盟对卵巢癌的临床分期：18.8%(6/32)为Ⅰ期，25.0%(8/32)为Ⅱ期，37.5%(12/32)为Ⅲ期，9.4%(3/32)为Ⅳ期，9.4%(3/32)为无法分期(即未进行全面分期探查)；治疗方案：71.9%(23/32)患者仅接受1种以铂类为基础的化疗方案，28.1%(9/32)患者接受2种以铂类为基础的化疗方案；由于患者病情进展或者治疗过程中发生与治疗有关的不良事件而中止治疗率为15.6%(5/32)。
根据RECIST，本组铂类耐药复发性卵巢癌患者接受GEMOX方案化疗后，无一例达到CR，而PR、SD和PD率分别为21.9%(7/32)、28.1%(9/32)和50.0%(16/32)。其对治疗方案的总反应率为21.9%(7/32)，临床客观反应率为50.0%(16/32)。
对本组铂类耐药复发性卵巢癌患者接受GEMOX化疗出院后的中位随访时间为10.5个月时，有25例死亡。本组受试者的中位OS期为10.5个月(95%CI：8.4～12.6个月)，中位PFS期为6.3个月(95%CI：4.6～7.9个月)；一年OS率为34.4%，一年PFS率为12.5%。
本研究32例铂类耐药复发性卵巢癌患者采用GEMOX方案治疗，发生血液性不良反应中，3级中性粒细胞减少发生率为12.5%(4/32)，3级白细胞减少发生率为6.3%(2/32)，4级贫血发生率为3.1%(1/32)；在非血液性不良反应中，3级恶心、呕吐和肝脏毒性发生率均为3.1%(1/32)，1～2级疲乏为最常见非血液性不良反应，其发生率共计为65.6%(21/32)。GEMOX方案治疗32例铂类耐药复发性卵巢癌的不良反应发生情况，见表1。
吉西他滨联合奥沙利铂治疗32例铂类耐药复发性卵巢癌的不良反应发生情况[例数(%)]
吉西他滨联合奥沙利铂治疗32例铂类耐药复发性卵巢癌的不良反应发生情况[例数(%)]
| 不良反应类型 | 不良反应严重程度 | ||||
|---|---|---|---|---|---|
| 1级 | 2级 | 3级 | 4级 | ||
| 血液性 | |||||
| 贫血 | 11(34.4) | 4(12.5) | 2(6.3) | 1(3.1) | |
| 白细胞减少 | 12(37.5) | 5(15.6) | 2(6.3) | 0(0) | |
| 中性粒细胞减少 | 9(28.1) | 3(9.4) | 4(12.5) | 0(0) | |
| 非血液性 | |||||
| 恶心、呕吐 | 9(28.1) | 5(15.6) | 1(3.1) | 0(0) | |
| 腹泻 | 8(25.0) | 3(9.4) | 0(0) | 0(0) | |
| 肝脏毒性 | 5(15.6) | 1(3.1) | 1(3.1) | 0(0) | |
| 神经毒性 | 6(18.7) | 5(15.6) | 0(0) | 0(0) | |
| 疲乏 | 9(28.1) | 12(37.5) | 0(0) | 0(0) | |
| 感染 | 3(9.4) | 2(6.3) | 0(0) | 0(0) | |
全球每年约22万女性患者死于卵巢癌，接受卵巢癌规范化治疗患者的复发率为70%～80%，并且复发后的OS期很少超过3年，卵巢癌复发患者的5年OS率为20%～30%[7]。2015年，中国的流行病学调查数据显示，卵巢癌患者为5.21万，因卵巢癌死亡的人数为2.25万，从2003年至2011年，卵巢癌导致的患者死亡率并无下降趋势[8]。目前，对复发性卵巢癌仍无明确定义。就广义而言，复发性卵巢癌包括复发和未控2类：复发是指经过满意的肿瘤细胞减灭术和正规、足量化疗后达到临床CR患者，停药6个月后再次出现肿瘤临床复发征象；未控是指虽然经过肿瘤细胞减灭术和正规、足量化疗，但肿瘤仍然进展，二次探查术发现残余病灶或停化疗6个月之内发现复发证据[9]。现在普遍认为，经过满意的肿瘤细胞减灭术和正规、足量化疗后的卵巢癌患者，若出现CA125升高，体检发现肿块，影像学检查发现肿块，出现胸、腹水及不明原因肠梗阻这5项中的2项，则应考虑为卵巢癌复发。美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network, NCCN)发布的《卵巢癌临床实践指南》中，将复发性卵巢癌分为如下4型。①铂类耐药复发：初始治疗后达到CR，停止化疗与卵巢癌复发间隔时间<6个月；②铂类敏感复发：初始治疗后达到CR，停止化疗与卵巢癌复发间隔时间>6个月；③难治性卵巢癌：经过连续2种化疗方案治疗，仍无持续性临床获益；④生化复发：仅有血清CA125升高超过临界值，而无卵巢癌复发的其他临床表现及影像学证据[10]。目前，化疗仍然是复发性卵巢癌的主要治疗手段。
对铂类耐药复发性卵巢癌的治疗，是妇科肿瘤领域的重大挑战，目前尚无统一的治疗规范或者指南。根据NCCN《卵巢癌临床实践指南》推荐，对于铂类耐药的复发性卵巢癌患者，首选非铂类单药，包括多西他赛、GEM、多柔比星脂质体、托泊替康。其他可能有效的药物还包括卡培他滨、环磷酰胺、异环磷酰胺、伊立替康、OX、紫杉醇及纳米紫杉醇等。对于上述可用药物的合理使用顺序为：首先选用脂质体阿霉素30～50 mg/m2静脉滴注，若病情进展则改用托泊替康1.25 mg/m2静脉滴注(>30 min)连续使用4 d，然后采用多西他赛80 mg/m2静脉滴注或紫杉醇60 mg/m2静脉滴注，每周给药1次的治疗方式，并且应根据铂类耐药复发性卵巢癌患者的个体差异，选择个体化治疗方案，并且于2个疗程后进行疗效评价。
铂类耐药型化疗药物，如多柔比星脂质体、托泊替康、GEM、长春瑞滨、多西他赛、依托泊苷、异环磷酰胺及OX，治疗铂类耐药复发性卵巢癌的反应率为10%～33%，患者中位PFS期为3～7个月[11,12]。OX为第3代铂类衍生物，与顺铂和卡铂仅部分交叉耐药，在1个或2个基于铂类药物治疗方案失败的卵巢癌患者中，单药治疗的反应率为16%～29%[13,14]。GEM是一类新型的核苷类似物抗癌化疗剂，是去氧胞苷的水溶性类似物，是核糖核苷酸还原酶的一种抑制性酶的替代物，这种酶在DNA合成和修复过程中，对脱氧核苷酸的生成至关重要，可抑制细胞周期的S期。GEM对卵巢癌的疗效明确，治疗铂类耐药复发性卵巢癌的反应率高达22%，患者对该药的耐受性通常良好，非累积性骨髓毒性为该药的常见不良反应[11,12]。GEM应用于难治性卵巢癌具有较好疗效[15]。OX对晚期卵巢癌，尤其对第2代铂类药物耐药复发性卵巢癌患者具有显著抗癌活性[16,17]。
联合化疗方案治疗铂类耐药复发性卵巢癌的疗效及安全性逐渐被研究、证实。澳大利亚一项关于复发性卵巢癌应用GEMOX方案治疗的Ⅱ期临床试验结果显示，治疗总有效率为20.0%，铂类耐药率为9.5%，铂类敏感率为24.0%，肿瘤进展时间为7.1个月，中位OS期为17.8个月[18]。本研究结果亦显示，铂类耐药复发性卵巢癌对GEMOX方案的总反应率为21.9%，临床客观反应率为50.0%，与Harnett等[18]研究结果一致。本研究结果还显示，GEMOX方案导致的铂类耐药复发性卵巢癌患者的不良反应主要以骨髓抑制、胃肠道反应为主，通过药物治疗可以缓解，或停药后消失。
综上所述，本研究结果提示，在对铂类耐药复发性卵巢癌患者的治疗中，GEMOX方案具有一定治疗效果，患者对治疗相关不良反应能耐受。但是，本研究因样本量尚少，故还有待大样本、多中心临床试验进一步研究、证实。
