探讨在凶险性前置胎盘(pernicious placenta previa)高危孕产妇剖宫产术分娩中发生大出血时，应用术中回收式自体输血(IOCS)技术的可行性及安全性。
选取2016年7月至2017年5月，于四川大学华西第二医院产科采取剖宫产术分娩发生大出血时，接受IOCS技术治疗的凶险性前置胎盘孕产妇64例为研究对象。对本组64例孕产妇剖宫产术前和术后相关血液学指标比较，采用配对t检验。观察其IOCS的自体血液回输量、输血治疗不良反应发生情况及妊娠结局。本研究遵循的程序符合四川大学华西第二医院医学伦理委员会所制定的伦理学标准，得到该委员会批准(审批文号：2013伦理批第39号)。本研究征得孕产妇本人及其家属的知情同意，并且与其签署《自愿接受回收式自体输血治疗知情同意书》。
①术后与术前相关血液学指标比较：本组64例采取剖宫产术分娩发生大出血孕产妇在剖宫产术后，血常规检测结果显示，红细胞计数、血红蛋白(Hb)水平、血细胞比容(HCT)、血小板计数，均较术前显著降低，并且差异均有统计学差异(t＝9.25、9.66、9.64、6.95，均为P<0.001)。其凝血功能检测结果显示，凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)，均较术前显著延长，而纤维蛋白原(Fib)水平，则较术前显著降低，差异亦均有统计学意义(t＝－3.75、－4.16、4.20，P＝0.001、<0.001、<0.001)；肝、肾功能检测结果显示，天冬氨酸氨基转移酶(AST)水平、肌酐浓度，均较术前显著升高，而总蛋白、白蛋白、球蛋白水平及尿素氮浓度，则均较术前显著降低，术后与术前比较，差异均有统计学意义(t＝－2.38、－2.07、14.96、10.72、11.89、2.13，P＝0.024、＝0.048、<0.001、<0.001、<0.001、＝0.042)，但是均在正常参考值范围内。②自体血液回输量：本组64例孕产妇剖宫产术中，采取IOCS的自体血液回输量为650 mL(200～1 350 mL)。③不良反应：本组64例孕产妇均未发生发热、蛋白尿、凝血功能异常等输血不良反应。④妊娠结局：本组64例孕产妇分娩的64例新生儿的生后1 min Apgar评分为(9.3±1.3)分，术后母儿情况良好，而且无一例新生儿发生不良妊娠结局。
采取IOCS技术治疗凶险性前置胎盘高危孕产妇剖宫产术分娩大出血，既可使孕产妇自身血液资源得到有效回收、利用，节约血液资源，亦可降低孕产妇发生异体输血不良反应风险，避免输注异体血液导致的传染性疾病，是一种经济、安全、有效的自体血液回收输血措施。对于IOCS技术是否值得在产科凶险性前置胎盘高危孕产妇的剖宫产术分娩发生大出血时推广应用，由于本研究样本量较小，而且没有设置对照进行研究，因此尚需多中心、大样本、随机对照试验进一步研究、证实。
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凶险型前置胎盘(pernicious placenta previa)是指孕产妇既往有剖宫产术分娩史，此次妊娠被临床诊断为前置胎盘，并且胎盘附着于子宫前壁原切口部位瘢痕处，常伴有胎盘植入，可能导致本次剖宫产术分娩发生难治性大出血，而导致孕产妇休克、围生期子宫切除等严重并发症，甚至导致孕产妇死亡[1,2,3]。该病孕产妇由于子宫瘢痕处组织结构发生改变，导致子宫蜕膜发育不良，胎盘绒毛植入子宫肌层，当剖宫产术分娩发生难治性大出血时，多需要输注同种异体血液制品挽救孕产妇生命[2]。围手术期准备充足血源，是保障该类孕产妇生命安全的有效措施。术中回收式自体输血(intraoperative cell salvage, IOCS)是一项利用血液回输装置，于剖宫产术中，对孕产妇自身出血进行回收，经过抗凝、过滤、洗涤等处理后，再将回收血液回输至孕产妇体内的输血措施[4]。IOCS技术是近年来逐渐普及的血液保护措施之一。与异体输血相比，IOCS技术通过有效回收、利用自身血液资源，具有快速、及时、经济、合理、安全及有效等特点，已在骨科和心胸血管外科等领域得到广泛应用，并且证实该项技术是手术导致患者大出血时的有效急救措施之一。但是，将IOCS技术应用于剖宫产术中，可能导致羊水栓塞、胎儿红细胞同种免疫等不良结局，所以目前尚未将其普遍应用于剖宫产术分娩导致的大出血孕产妇中。
随着我国全面两孩政策的实施，高危孕产妇日益增多。产科分娩时，孕产妇出血风险及对血液资源的需求明显增加，同时随着IOCS技术水平的提高，尤其是血液回输装置中白细胞滤器(leukocyte depletion filter, LDF)的改进，可有效滤过剖宫产术分娩孕产妇出血中的胎儿上皮细胞等羊水成分。目前已有研究证实，剖宫产术分娩发生大出血时，使用IOCS技术治疗，具有较高有效性及安全性，可及时补充孕产妇失血，维持其血容量和血压，降低异体血输注导致的输血不良反应发生率，增加孕产妇抢救成功率[5,6]。因此，推荐将IOCS技术用于具有产后大出血高风险的复杂性产科孕产妇剖宫产术分娩中。本研究拟探讨四川大学华西第二医院收治的64例凶险性前置胎盘孕产妇剖宫产术分娩发生大出血时，接受IOCS技术的可行性及安全性，旨在为临床对该类孕产妇实施IOCS治疗，提供临床依据。现将研究结果报道如下。
选择2016年7月至2017年5月，于四川大学华西第二医院诊断为凶险性前置胎盘，并且于剖宫产术分娩中采取IOCS治疗的64例孕产妇为研究对象。其年龄为(32.5±5.3)岁，孕次为(4.2±1.5)次，产次为(1.2±0.5)次，既往剖宫产术分娩次数为(1.1±0.4)次，人体质量指数为(21.8±2.5)kg/m2，分娩时孕龄为(36.1±1.2)孕周。所有孕产妇均无剖宫产术中接受IOCS技术治疗的禁忌证，均按照术前常规检查及准备，进行血常规，凝血功能，肝、肾功能等血液学指标检查，术前与孕产妇做好充分医患沟通，告知剖宫产术分娩中采取IOCS技术治疗的优、缺点及可能发生的并发症。本研究遵循的程序符合四川大学华西第二医院医学伦理委员会所制定的伦理学标准，得到该委员会批准(审批文号：2013伦理批第39号)。本研究征得孕产妇本人及其家属的知情同意，并且与其签署《自愿接受回收式自体输血治疗知情同意书》。
本研究纳入标准：既往有剖宫产术分娩史；此次剖宫产术前超声或MRI检查结果提示为前置胎盘，而且胎盘附着于原子宫切口部位瘢痕处；术中发现为凶险性前置胎盘的单胎妊娠孕妇。排除标准：临床病例资料不完整的剖宫产术中接受IOCS治疗者，进行急诊剖宫产术分娩孕产妇，双胎妊娠及孕期合并严重内科与外科疾病者。
①剖宫产术中接受IOCS治疗的适应证：参照英国皇家妇产科医师学会(Royal College of Obstetricians and Gynaecologists, RCOG) 2015年发布的《产科输血指南》(2版)，制定本研究《剖宫产术中自体血液回收式自体输血标准》，即进行手术干预时，可能发生产时或产后大出血(失血量≥1 000 mL)的择期剖宫产术分娩孕产妇，拒绝异体输血的择期剖宫产术分娩时发生大出血的孕产妇，或术前血常规检查结果显示严重贫血，即血红蛋白(hemoglobin, Hb)值<70 g/L者，在择期剖宫产术分娩时，一旦发生大出血，则推荐采取IOCS治疗措施。②剖宫产术中接受IOCS治疗的禁忌证：剖宫产术中自体血液回收不及时，血液流出血管外时间≥6 h者；根据临床经验，流出的血液疑似已经被细菌、粪便、羊水等污染者；流出的血液发生严重溶血、被伤口污染，以及孕期合并感染、慢性阻塞性肺疾病、凝血功能障碍、糖尿病及肝、心、肾功能不全者[7,8]。
对剖宫产术分娩时发生大出血孕产妇，采取IOCS技术治疗的具体方法如下。采用美国Haemonetics公司全自动自体血液回收系统(cell saver elite)，全程由经验丰富、经过专业培训的麻醉师操作、监控。该回收系统使用2套吸引装置，其中一套吸引管专门吸引羊水，尽量降低IOCS血液被羊水污染几率；另一套吸引管连接血液回收机，吸引术中手术野失血。剖宫产术中对大出血孕产妇进行IOCS治疗时，采用80～100 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)负压吸引，同时通过连接在吸血管道的抗凝剂注入管，将抗凝剂(肝素液：肝素12 500 U加入500 mL 0.9% NaCl注射液中制成)注入血液吸引管内，使其与回收血液混合，抗凝剂滴入量与吸入血液量比例为1∶5，使血液中肝素钠含量为5 U/mL。剖宫产术中对大出血孕产妇进行IOCS治疗时，创面出血及吸血纱布盐水，均可吸入储血罐内。回收血液经储血罐多层过滤(过滤网的网孔直径为40 μm)，然后对过滤的回收血液，进行离心、分离及盐水洗涤净化等操作。最后，连接一次性使用去白细胞输血器，滤过回收血液中的白细胞，同时将清洗液、抗凝剂、游离Hb、细胞碎片、脂肪滴等杂质，分流入废液袋内，将所得浓缩红细胞泵入储血袋内，并且及时对孕产妇采取IOCS治疗措施。根据孕产妇剖宫产术中失血量及自体血液回输量，决定是否进一步静脉输注异体红细胞悬液及其他血液制品。
①记录本组64例凶险性前置胎盘孕产妇剖宫产术中失血量、输血量(自体血液回输量与同种异体血液制品量)及输入其他血液制品量。②检测孕产妇剖宫产术前与术后Hb水平，红细胞、血小板计数，尿素氮、肌酐浓度，总蛋白、白蛋白、球蛋白水平，血细胞比容(hematocrit, HCT)，凝血酶原时间(prothrombin time, PT)，活化部分凝血活酶时间(activated partial thromboplastin time, APTT)，以及纤维蛋白原(fibrinogen, Fib)，凝血酶时间(thrombin time, TT)，天冬氨酸氨基转移酶(aspartate aminotransferase, AST)和丙氨酸转氨酶(alanine transaminase, ALT)水平等血常规及血生化指标。③记录每例孕产妇所分娩新生儿的出生体重及新生儿生后1 min Apgar评分。
本研究数据采用SPSS 22.0统计学软件包进行统计学分析。本研究统计检验的最小样本量估算采用Ssize软件。对于呈正态分布并且方差齐的计量资料，如红细胞计数、Hb水平、HCT、血小板计数、PT、APTT、Fib水平、TT及总蛋白、白蛋白、球蛋白、ALT、AST水平与尿素氮、肌酐浓度，采用
±s表示，孕产妇上述指标的剖宫产术前与术后比较，采用配对t检验；若计量资料呈非正态分布，如术中失血量、自体血液回输量、输入异体红细胞悬液量，则采用M(P25～P75)表示。对于异体红细胞悬液输注率等计数资料，采用率(%)表示。所有统计学检验采用双侧检验，以P<0.05表示差异有统计学意义。
本组64例剖宫产术分娩发生大出血孕产妇术前与术后相关血液学指标检测结果显示：①血常规检测指标中，红细胞计数、Hb水平、HCT、血小板计数，均较术前显著降低，并且差异均有统计学意义(P<0.05)；②凝血功能检测指标中，PT、APTT，较术前显著延长，而Fib水平，则较术前显著降低，并且差异均有统计学意义(P<0.05)。③肝、肾功能检测指标中，总蛋白、白蛋白、球蛋白水平及尿素氮浓度，均较术前显著降低，而AST、肌酐浓度，则较术前显著升高，并且差异均有统计学意义(P<0.05)，见表1。本组64例孕妇剖宫产术后血常规、凝血功能及肝、肾功指标检测结果，均在正常参考值范围内。
64例凶险性前置胎盘孕产妇剖宫产术前与术后血常规、凝血功能及肝、肾功指标检测结果比较(
±s)
64例凶险性前置胎盘孕产妇剖宫产术前与术后血常规、凝血功能及肝、肾功指标检测结果比较(±s)
| 时间 | 例数 | 血常规检测指标 | 凝血功能检测指标 | ||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 红细胞计数(×1012/L) | Hb水平(g/L) | HCT(%) | 血小板计数(×109/L) | PT(s) | APTT(s) | Fib水平(g/L) | TT(s) | ||
| 剖宫产术前 | 64 | 3.6±0.4 | 109.7±14.6 | 33.2±3.9 | 178.8±47.8 | 12.0±1.0 | 30.5±3.8 | 363.4±68.9 | 16.9±3.7 |
| 剖宫产术后 | 64 | 3.1±0.5 | 92.4±15.6 | 28.6±5.6 | 149.8±55.4 | 12.7±0.8 | 33.3±4.1 | 278.1±72.0 | 16.4±0.5 |
| t值 | 9.25 | 9.66 | 9.64 | 6.95 | －3.75 | －4.16 | 4.20 | 1.10 | |
| P值 | <0.001 | <0.001 | <0.001 | <0.001 | 0.001 | <0.001 | <0.001 | 0.277 | |
| 时间 | 例数 | 肝、肾功能检测指标 | ||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 总蛋白水平(g/L) | 白蛋白水平(g/L) | 球蛋白水平(g/L) | ALT水平(U/L) | AST水平(U/L) | 尿素氮浓度(mmol/L) | 肌酐浓度(mmol/L) | ||
| 剖宫产术前 | 64 | 66.0±5.4 | 35.6±3.0 | 31.5±3.7 | 24.8±10.0 | 22.8±7.6 | 3.3±1.0 | 46.4±9.1 |
| 剖宫产术后 | 64 | 48.2±5.6 | 25.6±4.5 | 22.6±3.1 | 25.1±11.3 | 28.5±11.5 | 2.7±0.9 | 48.9±9.1 |
| t值 | 14.96 | 10.72 | 11.89 | 0.60 | －2.38 | 2.13 | －2.07 | |
| P值 | <0.001 | <0.001 | <0.001 | 0.552 | 0.024 | 0.042 | 0.048 | |
注：Hb为血红蛋白，HCT为血细胞比容，PT为凝血酶原时间，APTT为活化部分凝血活酶时间，Fib为纤维蛋白原，TT为凝血酶时间，ALT为丙氨酸转氨酶，AST为天冬氨酸氨基转移酶
对本组64例孕产妇的研究结果显示，①剖宫产术中失血量为2 303 mL(500～7 500 mL)。②剖宫产术中自体血液回收，经自体血液回收机处理后，采取IOCS治疗的自体血液回输量为650 mL(200～1 350 mL)，自体血液回输率为100.0%(64/64)。另外，23例孕产妇同时静脉输注异体红细胞悬液，输注量为3.5 U(2.0～18.0 U)，异体红细胞悬液输注率为35.9%(23/64)；24例同时静脉输注新鲜冰冻血浆，输注量为600～1 200 mL，新鲜冰冻血浆输注率为37.5%(24/64)；3例静脉输注冷沉淀，4例静脉输注Fib制品。③采取IOCS治疗后，所有孕产妇均未发生全身性感染、蛋白尿、凝血功能异常等输血治疗相关不良反应。④住院时间为5 d(2～16 d)。
本组64例孕产妇分娩的64例新生儿中，出生体重为2 705 g(1 360～3 820 g)，生后1 min Apgar评分为(9.3±1.3)分，无一例发生新生儿窒息等不良妊娠结局。
凶险性前置胎盘孕产妇，由于损伤的子宫前壁肌层变薄或缺失，导致胎盘植入风险增加，再次采取剖宫产术分娩，可能发生难治性大出血，一旦出血汹涌、迅速、失血量大，极易导致孕产妇血容量急剧减少，可能引发失血性休克、弥漫性凝血功能障碍等。若剖宫产术分娩中孕产妇大出血未能得到及时、有效控制，可导致孕产妇死亡。对凶险性前置胎盘孕产妇进行剖宫产术前，应做好充分评估，尤其是要准备充足的血源，这是保障该类孕产妇生命安全的有效措施。然而，由于目前临床上血液供应不足，使得一些血源紧张的地区难以实施同种异体输血，而导致该类大出血孕产妇错过最佳抢救时机。凶险性前置胎盘孕产妇剖宫产术分娩发生术中大出血或严重产后出血时，在严重威胁孕产妇生命的紧急情况下，采取IOCS技术治疗，可对孕产妇及时补充血液，纠正贫血、维持血容量，为孕产妇赢得宝贵抢救时间，增加抢救成功率。IOCS不仅可以充分利用自身血液资源，解决血源不足的问题，同时也可减少术中血液资源浪费[9]。
对剖宫产术分娩发生大出血孕产妇采取IOCS技术治疗的安全性，迄今尚存在争议，产科医师对于该项技术在剖宫产术中应用非常谨慎，主要担心回收血液可能被羊水及胎儿红细胞污染，进而导致医源性羊水栓塞和同种异体免疫反应风险[10,11,12]。但是，近年国内外越来越多的学者对此进行大量研究的结果证实，将LDF加用至目前的血液回输装置中，基本可清除自体回收血液中的羊水及胎儿鳞状上皮细胞成分。对在产科手术中应用IOCS技术的文献复习发现，迄今尚无关于因为采取IOCS治疗孕产妇剖宫产术分娩大出血，而导致严重并发症的相关文献报道。Goucher等[13]对剖宫产术分娩大出血采取IOCS技术治疗的7个回顾性研究进行分析的结果显示，均未发生羊水栓塞等严重并发症。英国国家卫生与临床技术优化研究所(National Institute for Health and Clinical Excellence) 2014年发布的《临床输血指南》指出，在采取剖宫产术分娩的前置胎盘或胎盘植入孕产妇中使用IOCS技术治疗时，与LDF合用可明显降低羊水栓塞和同种异体免疫反应风险[14]。笔者所在医院的IOCS技术使用全自动血液回收系统(美国Haemonettcs公司)，具有2套吸引装置，一套吸引管连接血液回收机，吸引术中手术野失血，另一套吸引管专门吸引羊水，可减少IOCS治疗过程中羊水污染风险。同时该系统连接一次性除去白细胞的LDF，旨在滤过回收血液中的白细胞，提高剖宫产术IOCS治疗的安全性。将IOCS技术应用于产科剖宫产术分娩大出血，目前尚存在的另一项争议在于，术中回收血液中含有胎儿红细胞，这被认为是增加母体同种异体免疫反应发生的主要风险[15]。目前研究已经证实，正常妊娠过程中胎儿红细胞，亦可能通过胎盘进入母体循环，因此对剖宫产术分娩发生大出血孕产妇采取IOCS治疗，虽然同时可能含有胎儿红细胞，但是其对母体本身不会导致免疫反应的发生[12]。
本研究对于接受择期剖宫产术分娩的64例凶险性前置胎盘孕产妇，在剖宫产术分娩发生大出血时，采取IOCS技术治疗的研究结果显示：①孕产妇术后Hb水平、红细胞计数、HCT、血小板计数，均较术前显著降低，并且差异均有统计学意义(P<0.05)。究其原因主要与剖宫产术分娩发生大出血有关，而且失血量越多，上述指标降低越明显。②对孕产妇术后凝血功能指标PT、APTT的检测结果显示，均较术前显著延长，而Fib水平，则较术前显著降低，并且差异均有统计学意义(P<0.05)，但是所有检测值，均在正常参考值范围内。这说明，剖宫产术中孕产妇一旦发生大出血，若及时采取IOCS技术治疗，对孕产妇凝血功能无显著影响。③孕产妇术后肝、肾功能检测结果显示中，总蛋白、白蛋白、球蛋白水平，均较术前显著降低，差异亦均有统计学意义(P<0.05)。究其原因主要为，目前输血均为成分输血，剖宫产术分娩中采取IOCS治疗，亦是对大出血孕产妇输注自身浓缩红细胞，而孕产妇大出血导致的血浆丢失补充不足，这是导致其蛋白指标显著下降的缘故。ALT、AST水平及尿素氮、肌酐浓度等肝、肾功能指标的检测结果显示，ALT、AST水平与肌酐浓度均较术前显著升高，尿素氮浓度则较术前降低，差异均有统计学意义(P<0.05)，但是均在正常参考范围内。这说明，对剖宫产术分娩发生大出血的孕产妇，采取IOCS治疗，对其肝、肾功能无明显影响。凶险性前置胎盘孕产妇剖宫产术中多数都会发生难治性大出血，几乎所有孕产妇不可避免都需要输注大量同种异体血液制品进行抢救治疗。自本研究团队在产科开展IOCS技术后，在采取IOCS治疗的64例凶险性前置胎盘导致大出血孕产妇中，剖宫产术分娩中同种异体红细胞悬液输注率仅为35.9%(23/64)，而且异体红细胞悬液输注量仅为3.5 U(2.0～18.0 U)，明显降低同种异体血液制品输注率。文献报道，输注异体血液制品导致的输血不良反应发生率为11.3%，其中变态反应发生率约为5.1%，发热反应发生率约为6.2%[16]。本组64例孕产妇采取IOCS技术治疗后，均未发生全身性感染、蛋白尿、凝血功能异常等输血不良反应。本组孕产妇分娩的64例新生儿中，出生体重为2 705 g(1 360～3 820 g)，生后1 min Apgar评分为(9.3±1.3)分，无一例发生新生儿窒息等不良妊娠结局。由此可见，对剖宫产术分娩发生大出血的凶险性前置胎盘孕产妇采用IOCS技术治疗，可同时降低输注异体血液制品导致的输血不良反应发生率。与输注同种异体血液制品相比，IOCS技术既可有效节约血液资源，做到更加合理、安全用血，又可避免输血不良反应的发生。
综上所述，在凶险性前置胎盘剖宫产术分娩发生大出血孕产妇中，采取IOCS技术治疗，可使血液得到有效回收利用，明显节约血液资源，降低孕产妇术中、术后输血不良反应发生率，避免输注同种异体血液制品导致的传染性疾病的发生。对于凶险性前置胎盘等大出血高风险的孕产妇，IOCS技术是经济、合理、安全、有效的输血方法。由于本研究纳入的样本量较小，而且未设置对照进行研究，因此IOCS技术是否值得在产科凶险性前置胎盘高危孕产妇的剖宫产术中推广应用，让更多的孕产妇从此项技术中受益，则尚需多中心、大样本、随机对照试验进一步研究、证实。
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突
