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单核苷酸多态性微阵列芯片技术在胎儿鼻骨缺失检测中的应用
中华妇幼临床医学杂志（电子版）, 2019,15(5) : 541-546. DOI: 10.3877/cma.j.issn.1673-5250.2019.05.010
摘要
目的

探讨染色体核型分析与单核苷酸多态性微阵列芯片(SNP-array)检查在胎儿鼻骨缺失遗传学检查中的应用价值。

方法

选取2016年1月至2018年10月，于广西壮族自治区妇幼保健院进行产前检查，并且超声检查结果提示胎儿鼻骨缺失的241例胎儿及其母亲为研究对象。回顾性分析241例胎儿鼻骨缺失的孕妇分别于早、中和晚孕期分别行介入性产前诊断绒毛、羊水、脐带血标本的临床资料，同时行染色体核型分析与SNP-array检查。SNP-array检查采Illumina Human Cyto SNP12微阵列芯片进行全基因组拷贝数变异(CNVs)检测，结合查询国际病理性CNVs数据库(ClinGen、ClinVar、DECIPHER、OMIM)，正常人基因组变异数据库(DGV)以及PubMed文献数据库等对检出的CNVs的致病性进行分析。本研究经广西壮族自治区妇幼保健院伦理委员会批准[医研伦快审(2019)第(3-20)号]，并与受试者监护人签署临床研究知情同意书。

结果

241例胎儿鼻骨缺失孕妇的绒毛、羊水及脐血样本中，检出染色体核型异常为30例，异常检出率12.4%(30/241)；SNP-array检出异常为43例，异常检出率为17.8%(43/241)。染色体核型检出的30例产前诊断标本异常核型如下：24例(80.0%)为21-三体综合征，3例(10.0%)为18-三体综合征，2例(6.7%)为13-三体综合征，以及1例(3.3%)为平衡易位。染色体正常但是SNP-array检出异常者中，3例为致病性CNVs，1例疑似为致病性CNVs，以及10例为临床意义不明CNVs。

结论

对超声检测提示胎儿鼻骨缺失的胎儿样本，行SNP-array检测有助于发现染色体核型分析无法检出的染色体亚显微结构异常，并且SNP-array有利于提高对胎儿鼻骨缺失的遗传病因的诊断。

引用本文: 欧阳鲁平, 周桂, 易赏, 等.  单核苷酸多态性微阵列芯片技术在胎儿鼻骨缺失检测中的应用 [J/OL] . 中华妇幼临床医学杂志（电子版）, 2019, 15(5) : 541-546. DOI: 10.3877/cma.j.issn.1673-5250.2019.05.010.
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鼻骨由额鼻突发育而成，在孕龄为6孕周时形成，孕龄为9孕周时开始骨化，孕龄为10孕周时面部正中矢状切面可显示鼻骨。早孕期胎儿鼻骨缺失、中孕期胎儿鼻骨缺失或者发育不良(鼻骨短小或者一侧鼻骨缺失)及鼻根压低，均与胎儿染色体异常相关[1,2]。因此，单纯鼻骨缺失或者发育不良(不合并其他异常超声征象)，应作为产前诊断的指征[3]。为探讨早、中和晚孕期胎儿鼻骨缺失与胎儿染色体异常的关系及其对妊娠结局的影响。本研究通过对241例鼻骨缺失胎儿的产前诊断检测结果进行分析，统计染色体核型结果与单核苷酸多态性微阵列(single nucleotide polymorphism array，SNP-array)技术检测结果，旨在探讨SNP-array技术检测对胎儿鼻骨缺失产前诊断的临床意义，为临床决策、预后评估和遗传咨询提供一定的理论依据。现将研究结果报道如下。

1　资料与方法
1.1　研究对象

选取2016年1月至2018年10月，于广西壮族自治区妇幼保健院进行产前检查，并且超声检查结果提示胎儿鼻骨缺失的241例胎儿及其母亲为研究对象。孕妇年龄为18～43岁，孕龄为11＋5～38＋2孕周。241例孕母中，汉族为120例(49.8%)，壮族为86例(35.7%)，其他少数民族为35例(14.5%)。本研究经广西壮族自治区妇幼保健院伦理委员会批准[医研伦快审(2019)第(3-20)号]，并与受试者监护人签署临床研究知情同意书。

1.2　方法
1.2.1　主要仪器

E8型和Voluson 730型彩色多普勒超声仪(美国GE公司)，高速离心机(美国Labnet公司)，医用低速离心机(湖南湘仪有限公司)，PCR扩增仪(美国ABI公司)，iScan芯片扫描仪(美国Illumina公司)，Lab-Aid 820核酸提取仪(厦门至善生物科技有限公司)，Affymetrix CytoScan 750K芯片平台(美国Affymetrix公司)，Affymetrix 7G扫描仪(美国Affymetrix公司)等。

1.2.2　纳入与排除标准

本研究纳入标准：单活胎妊娠，定期产检，超声检查显示鼻骨缺失等临床指征。排除标准：多胎妊娠，合并妊娠期糖尿病、高血压等并发症者，临床病例资料不全者。

1.2.3　超声筛查鼻骨测量方法

使用彩色多普勒超声仪，探头频率为2.5～5.0 MHz，经腹常规测量胎儿双顶径、头围、腹围、股骨长度等参数外，重点检查鼻骨是否缺失。超声图像显示胎头的正中矢状切面，超声图像放大胎儿的脊柱位于后方，胎颈轻度弯曲，于鼻骨切面可以显示鼻部有3条清晰的线。表面回声线代表胎鼻皮肤，中间回声线代表鼻骨，第3条线与皮肤几乎相连但是回声略强，即为鼻尖[4]。在鼻部皮肤下方测量高回声的鼻骨全长，每例胎儿共计测量3次，并取其平均值。当胎位不正无法测量胎儿鼻骨时，嘱其改变体位、纠正胎位后再次测量，直到清晰显示鼻骨为止。

1.2.4　胎儿鼻骨缺失诊断标准

胎儿鼻骨缺失的诊断标准如下。①双侧鼻骨缺失：正中矢状切面及横切面联合检查时在胎儿面部正中矢状面扫查不能显示鼻梁皮肤下方的鼻骨强回声，鼻骨横切面不能显示鼻尖前方位于上颌骨额突内侧的2块鼻骨的强回声者诊断为双侧鼻骨缺失。②单侧鼻骨缺失：在胎儿面部横切面扫查时仅能显示一侧鼻骨强回声，另一侧不显示鼻骨强回声，而在面部正中矢状切面仍能显示鼻骨强回声结构者诊断为单侧鼻骨缺失[5,6]。

1.2.5　介入性产前诊断

超声筛查发现胎儿鼻骨缺失或者鼻骨发育不良者，均建议孕妇行介入性产前诊断。早孕期(孕龄为11～14孕周)行绒毛膜穿刺术，中孕期(孕龄为16～22孕周)者行羊膜腔穿刺术，晚孕期(孕龄>24孕周)行脐静脉穿刺术。所有接受介入性产前诊断者均行染色体核型分析和SNP-array检测技术。

1.2.6　标本采集

早孕期孕妇行绒毛膜穿刺取样术者抽取10～15 mg绒毛(3～5根)；中孕期孕妇行羊膜腔穿刺术者抽取30 mL羊水，其中20 mL用于染色体核型分析，10 mL用于SNP-array检测；晚孕期孕妇则行脐静脉穿刺术者抽取3 mL脐血。

1.2.7　染色体核型分析

常规制备染色体，采用G显带处理。高倍光学显微镜下观察、分析。显微镜下计数20个核型，分析5个核型，遇到嵌合体加倍计数。根据人类遗传学国际命名体制(ISCN2016)，对染色体核型命名。

1.2.8　单核苷酸多态性微阵列检测

采用QIAamp DNA Blood Mini Kit试剂盒(批号：2019012124，德国Qiagen公司)提取基因组DNA用于SNP-array检测，提取DNA浓度>50 ng/L，A260/A280为1.8～2.0。采用Affymetrix CytoScan 750K芯片平台对进行基因组拷贝数变异(copy number variations，CNVs)分析。实验操作严格遵循Affymetrix公司提供的操作流程。采用Affymetrix 7G扫描仪扫描芯片，扫描信号图经Affymetrix公司的Chas软件(Chas 4.0)进行分析、计算。

1.2.9　单核苷酸多态性微阵列检测的判断

数据分析参照广西壮族自治区妇幼保健院产前诊断中心实验室内部数据库及国际常用的基因组与表型公共数据库，包括正常人基因组变异数据库(Database of Genomic Variants，DGV)，DECIPHER(https：//decipher.sanger.ac.uk)，UCSC Genome Browser，在线人类孟德尔遗传数据库(Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM)(https：//omim.org/)以及PubMed文献数据库等公共在线数据库。

1.3　统计学分析方法

本研究数据资料采用SPSS 19.0统计学软件包进行统计学处理。对染色体异常检出率等计数资料，采用百分比(%)表示。

2　结果
2.1　染色体核型分析结果

241例胎儿鼻骨缺失的孕妇中，染色体核型分析结果显示异常为30例[24例(80.0%)为21-三体综合征，3例(10.0%)为18-三体综合征，2例(6.7%)为13-三体综合征，1例(3.3%)为平衡易位]，异常检出率为12.4%(30/241)，SNP-array检出异常者为43例，异常检出率为17.8%(43/241)。

2.2　单核苷酸多态性微阵列检测结果

对241例孕妇的绒毛、羊水或脐血标本的DNA进行SNP-array检测结果显示，基因芯片除检出染色体核型分析检出的非整倍体染色体异常情况外，SNP-array技术还检出14例染色体微缺失或染色体微重复异常。其中，3例为致病性CNVs，1例为疑似致病性CNVs以及10例为临床意义不明性CNVs。SNP-array检测与核型分析对标本检出的异常情况，见表1。4例染色体微缺失微重复的致病性CNVs或疑似致病性CNVs，见表2。

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表1

鼻骨缺失胎儿标本的SNP-array检测与染色体核型分析情况比较(例)

表1

鼻骨缺失胎儿标本的SNP-array检测与染色体核型分析情况比较(例)

SNP-array检测染色体核型分析合计
正常异常
正常1971198
异常142943
合计21130241

注：SNP-array为单核苷酸多态性微阵列

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表2

4例鼻骨缺失胎儿中的致病CNVs或疑似致病性CNVs

表2

4例鼻骨缺失胎儿中的致病CNVs或疑似致病性CNVs

病例标本类型产前诊断指征检出拷贝数变异数据库查询结果妊娠结局
1羊水胎儿鼻骨缺失、高龄妊娠arr (22)x2～3，嵌合致病性CNVs。羊水细胞核型检测22号染色体三体嵌合比例为4%～35%的患者亦可表现出发育迟缓，特殊面容，皮质萎缩，肌张力降低，先天性心脏系统异常等1种或多种临床症状终止妊娠
2脐血胎儿鼻骨缺失arr 8p23.1(8101641-12690464)x3，4.5 Mb重复致病性CNVs。该重复区域涉及8p23.1重复综合征，包含关键基因GATA4等，8p23.1重复综合征患者常见的临床表现宽泛，包括轻至中度发育迟缓，学习困难，语言发育迟缓，行为困难，面容异常，视力异常，心血管异常，大头畸形，注意力障碍等，在患者数据库ClinVar、Decipher中有大量致病性报道，患者临床表现包括面容异常，发育迟缓，智力障碍，心血管异常等终止妊娠
3羊水鼻骨缺失、高龄妊娠、左心室强光斑arr17p12(14520034-15160859)x1, 0.64 Mb的片段缺失致病性CNVs。此缺失位于已知综合征HNPP内，并且包含关键基因PMP22部分区域，该基因是剂量敏感性基因，HNPP的临床表现为反复发作的、易受嵌压部位的周围神经麻痹，包括臂丛或腓总神经、尺骨神经、正中神经等，表现为受累神经支配区的深浅感觉减退、所支配的肌肉张力减退，甚至会出现肌肉萎缩、关节屈曲挛缩。约10%患者具有高足弓及槌状趾终止妊娠
4脐血胎儿左侧鼻骨缺失并右侧鼻骨发育不良、高龄妊娠arr2q13(111392259-113212450)x1，1.8 Mb的片段缺失疑似致病性CNVs。2号染色体该片段缺失在ClinVar及Decipher数据库中可见数例致病性的文献报道。患者临床表现包括颅骨异常、自闭症、轻度智力障碍、面神经麻痹、语言发育迟缓等。文献报道，2q13缺失的患者临床异质性较大并且外显不全，共同临床表现包括发育迟缓及轻微的颅面畸形等[10]。该片段包含2个已知OMIM致病基因，该片段缺失在普通人数据库DGV中有2例文献报道，为疑似致病性CNVs终止妊娠

注：CNVs为拷贝数变异，HNPP为遗传性压力敏感性周围神经病，OMIM为在线人类孟德尔遗传数据库，DGV为正常人基因组变异数据库

3　讨论

胎儿鼻骨缺失的评估在国际上已被推荐为常规产前超声检查项目[7,8]。本研究结果显示，鼻骨缺失胎儿的染色体核型异常率高，并且以21-三体综合征居多，占染色体异常例数的80.0%(24/30)，稍高于侯磊等[9]报道的51.7%。此外，本研究亦检出其他类型染色体异常，如18-三体综合征(10.0%，3/30)与13-三体综合征(6.7%，2/30)等。这说明，鼻骨缺失是常见的三体综合征的重要预测指征。

染色体微阵列分析技术包括基于微阵列的比较基因组杂交(array based comparative genomic hybridization，aCGH)技术和SNP-array技术，能够在全基因组水平检测染色体不平衡的CNVs，并且较染色体核型分析具有更高的分辨率和敏感度，目前广泛应用于胎儿异常的产前诊断。SNP-array技术是1种全新的分子核型分析技术，能够检出100 kb以下的基因CNVs，除了能检出非整倍体异常，还能检测染色体核型分析无法发现的低水平CNVs、染色体杂合性缺失等拷贝数正常的染色体异常，进一步检测出染色体微缺失或者微重复所涉及的基因、发生位置以及片段大小，优于传统的G显带检测方法[10,11]。由于SNP-array检测不需要进行细胞培养，因此适用于细胞培养较难成功的检测样本，或者是具有明显症状但是常规染色体核型分析未检出异常的样本。目前，关于SNP-array检测技术在超声检查提示异常胎儿中的应用越来越多，极大提高了超声检查提示异常胎儿中检测染色体微缺失或者微重复综合征的水平[12]。本研究结果显示，胎儿鼻骨缺失孕妇行产前诊断时，染色体核型异常检出率与SNP-array异常检出率比较，SNP-array技术检出率高于核型分析技术检出率。杨昕等[13]研究结果表明，早孕期检出胎儿鼻骨缺失或者发育不良的胎儿，其染色体病发生率明显高于中、晚孕期检出者。因此，当早孕期检出胎儿鼻骨缺失或者发育不良，有必要建议孕妇行产前诊断。

本研究结果显示，SNP-array检测除检出染色体核型分析检出的非整倍体染色体异常情况外，还检出致病性CNVs患者为3例，疑似致病性CNVs患者为1例。Dukhovny等[1]对57例鼻骨发育异常胎儿采用微阵列基因组杂交分析，aCGH技术进行检测，共检出3例(5.3%)微小基因片段缺失或者重复，因此，建议胎儿鼻骨缺失者应进一步排除胎儿某些微小基因片段的缺失或者重复而导致的疾病的可能性。本研究结果还显示，患者1为22号染色体三体的低比例嵌合。虽然染色体核型分析可以诊断嵌合体型的染色体数目异常，但是对于低比例嵌合，染色体核型分析仍存在漏检的可能。这可能源于嵌合比例过低，亦可能是培养过程中引入了某些因素[14]。目前，美国医学遗传学会(American College of Medical Genetics，ACMG)和美国妇产科医师学会(American College of Obstetricians and Gynecologists，ACOG)颁布的指南建议采用未经培养的羊水细胞直接进行染色体微整列分析(chromosomal microarray analysis，CMA)，该方法能够更好地诊断嵌合型的染色体异常[15]。患者2为8号染色体8p23.1区域有4.5 Mb的片段重复，形成8p23.1重复综合征，该区域包含关键基因GATA4等，属于致病性变异。张艳亮等[16]研究结果显示，GATA4为剂量依赖性的心脏致病基因，其重复可导致先天性心脏缺陷。患者3为17号染色体p12区域存在0.64 Mb片段缺失，此缺失位于已知综合征HNPP之内，并且包含关键基因PMP22部分区域，属于致病性CNVs，HNPP综合征临床表现易卡压神经分布区域反复发作的运动及感觉障碍，常与周围神经长期压迫和轻微损伤相关[17]。患者4为2号染色体q13存在1.8 Mb缺失，属于可疑致病性CNVs，2号染色体该片段缺失在ClinVar及Decipher数据库中可见数例致病性CNVs的文献报道[18,19,20,21,22]，患者临床表现包括颅骨异常、自闭症、轻度智力障碍、面神经麻痹和语言发育迟缓等[23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33]。

综上所述，SNP-array技术对致病性CNV的检出具有明显优势，在染色体平衡易位、染色体倒位(inversion)的检测中具有不可替代的作用，但是仍然存在不足，如对大量的微小片段是否致病性的解释不能给予明确的诊断。鼻骨缺失作为产前检测的重要指征，行常规染色体核型分析及SNP-array检测技术分析，以获得更多的遗传学信息，为鼻骨缺失胎儿的预后评估及遗传咨询能提供更优的临床决策。

利益冲突

利益冲突　所有作者均声明不存在利益冲突

参考文献
[1]
DukhovnyS, Wikins-HangL, ShippTD, et al. Absent fetal nasal bone: what does it mean for the euploid fetus?[J]. Utrasound Med, 2013, 32(12): 2131-2134.
[2]
吴桂花，蔡海云，刘亚军，等．孕15～20＋6周产前超声筛查联合孕妇血清学筛查提高胎儿染色体异常检出率的临床研究[J/ CD]. 中华医学超声杂志(电子版), 2014, 11(10): 828-831.
[3]
谢红宁，朱云晓，李丽娟，等．胎儿鼻骨超声测量对染色体异常的诊断价值[J]. 中华围产医学杂志，2006, 9(2): 89-92.
[4]
李胜利，罗国阳. 胎儿畸形产前超声诊断学[M]. 2版. 北京：科学出版社，2017：87.
[5]
李玮璟，闫瑞玲，张永良，等. 妊娠早期超声多指标筛查胎儿染色体异常的临床价值[J]. 中华围产医学杂志，2013, 16(2): 82-85.
[6]
HungJH, FuCY, ChenCY, et al. Fetal nasal bone length and Down syndrome during the second trimester in a Chinese population[J]. J Obstet Gynaecol Res, 2008, 34(4): 518-523.
[7]
BethuneM. Literature review and suggested protocol for managing ultrasound soft markers for Down syndrome: thickened nuchal fold, echogenic bowel, shortened femur, shortened humerus, pyelectasis and absent or hypoplastic nasal bone[J]. Australas Radiol, 2007, 51(3): 218-225.
[8]
TingYH, LaoTT, LauTK, et al. Isolated absent or hypoplastic nasal bone in the second trimester fetus: is amniocentesis necessary？[J]. J Matern Fetal Neonatal Med, 2011, 24(4): 555-558.
[9]
侯磊，王小新，姜海利，等. 鼻骨发育异常胎儿产前诊断结果的分析[J]. 中华医学杂志，2018，98(43): 3532-3535.
[10]
ShafferLG, DabellMP, FisherAJ, et al. Experience with microarray-based comparative genomic hybridization for prenatal diagnosis in over 5 000 pregnancies[J]. Prenat Diagn, 2012, 32(10): 976-985.
[11]
ShafferLG, DosenfeldJA, DabellMP, et al. Detection rates of clinically significant genomic alteration by microarray analysis for specific anomalies detected by ultrasound[J]. Prenat Diagn, 2012, 32(10): 986-995.
[12]
李茹，邓琼，廖灿，等. 染色体微阵列技术在超声异常胎儿预后评估中的应用[J]．实用妇产科杂志，2018，34(11)：803-806.
[13]
杨昕，韩瑾，甄理，等．胎儿鼻骨缺失或发育不良与染色体核型异常的关系——187例分析[J]．中华围产医学，2015, 18(5): 339-342.
[14]
刘宇，范燕洁，叶荟，等. 通过1例22号染色体三体嵌合探讨无创产前检测异常结果的后续诊断策略[J]. 中华检验医学杂志，2017，40(7): 495-499.
[15]
Committee on Practice Bulletins--Obstetrics, Committee on Genetics, and the Society for Maternal-Fetal Medicine. Practice bulletin No. 163: screening for fetal aneuploidy[J]. Obstet Gynecol, 2016, 127(5): e123-e137.
[16]
张艳亮，戴永，涂植光，等. 微阵列比较基因组杂交产前诊断8p23.1重复综合征胎儿的实验研究[J]. 第三军医大学学报，2009，31(17): 1700-1701.
[17]
陈万金，王丹妮，何瑾，等. 应用多重连接依耐性探针扩增技术快速诊断遗传性压力敏感性周围神经病[J]. 中华神经科杂志，2015，48(1)：23-27.
[18]
JaiswalSK, KumarA, AliA, et al. Co-occurrence of mosaic supernumerary isochromosome 18p and intermittent 2q13 deletions in a child with multiple congenital anomalies[J]. Gene, 2015, 559(1): 94-98.
[19]
秦朗，赵福敏，陈娇，等. 产前经腹胎儿超声诊断体外受精-胚胎移植胎儿鼻骨发育异常的临床价值[J/CD]. 中华妇幼临床医学杂志(电子版)，2019, 15(4): 389-395.
[20]
MacferranKM, BuchmannRF, RamakrishnaiahR, et al. Pontine tegmental cap dysplasia with a 2q13 microdeletion involving the NPHP1 gene: insights into malformations of the mid-hindbrain[J]. Semin Pediatr Neurol, 2010, 17(1): 69-74.
[21]
HouL, WangXX, JiangHL, et al. Article in Chinese; Abstract available in Chinese from the publisher[J]. Chin Med J, 2018, 98(43): 3532-3535.
[22]
DuY, RenY, YanY, et al. Absent fetal nasal bone in the second trimester and risk of abnormal karyotype in a prescreened population of Chinese women[J]. Acta Obstet Gynecol Scand, 2018, 97(2): 180-186.
[23]
PoureisaM, DaghighiMH, Mazaheri KhamenehR, et al. Fetal nasal bone status in Iranian women undergoing first-trimester screening for trisomy 21: a review and an observational study[J]. Iran J Radiol, 2015, 12(4): e11905.
[24]
PapasozomenouP, AthanasiadisAP, ZafrakasM, et al.Three-dimensional versus two-dimensional ultrasound for fetal nasal bone evaluation in the second trimester[J]. J Matern Fetal Neonatal Med, 2015, 28(12): 1432-1437.
[25]
LeeW, DeVoreGR, ComstockCH, et al. Nasal bone evaluation in fetuses with Down syndrome during the second and third trimesters of pregnancy[J]. J Ultrasound Med, 2003, 22(1): 55-60.
[26]
CiceroS, CurcioP, PapageorghiouA, et al. Absence of nasal bone in fetuses with trisomy 21 at 11-14 weeks of gestation: an observational study[J]. Lancet, 2001, 358(9294): 1665-1667.
[27]
TuxenA, KeelingJW, ReintoftI, et al. A histological and radiological investigation of the nasal bone in fetuses with Down syndrome[J]. Ultrasound Obstet Gynecol, 2003, 22(1): 22-26.
[28]
HagenA, AlbigM, KellerT, et al. Suspicious prenasal skin thickness-to-nasal bone length ratio: prevalence and correlation with other markers in second and third trimester fetuses with down syndrome[J]. Ultraschall Med, 2015, 36(5): 501-506.
[29]
CiceroS, SpencerK, AvgidouK, et al. Maternal serum biochemistry at 11-13＋6 weeks in relation to the presence or absence of the fetal nasal bone on ultrasonography in chromosomally abnormal fetuses: an updated analysis of integrated ultrasound and biochemical screening[J]. Prenat Diagn, 2005, 25(11): 977-983.
[30]
ZoppiMA, IbbaRM, AxianaC, et al. Absence of fetal nasal bone and aneuploidies at first-trimester nuchal translucency, screening in unselected pregnancies[J]. Prenat Diagn, 2003, 23(6): 496-500.
[31]
GeipelA, WillruthA, VietenJ, et al. Nuchal fold thickness, nasal bone absence or hypoplasia, ductus venosus reversed flow and tricuspid valve regurgitation in screening for trisomies 21, 18 and 13 in the early second trimester[J]. Ultrasound Obstet Gynecol, 2010, 35(5): 535-539.
[32]
BenoitB, ChaouiR. Three-dimensional ultrasound with maximal mode rendering: a novel technique for the diagnosis of bilateral or unilateral absence or hypoplasia of nasal bones in second-trimester screening for Down syndrome[J]. Ultrasound Obstet Gynecol, 2005, 25(1): 19-24.
[33]
CiceroS, BindraR, RembouskosG, et al. Integrated ultrasound and biochemical screening for trisomy 21 using fetal nuchal translucency, absent fetal nasal bone, free beta-hCG and PAPP-A at 11 to 14 weeks[J]. Prenat Diagn, 2003, 23(4): 306-310.
　
　
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