探讨加温湿化高流量鼻导管通气(HHHFNC)与经鼻持续气道正压通气(NCPAP) 2种无创通气呼吸支持治疗，对轻度新生儿呼吸窘迫综合征(NRDS)患儿初始治疗的临床效果。
选择2017年6月至2018年11月，徐州市中心医院新生儿重症监护病房(NICU)收治的73例轻度NRDS患儿为研究对象。采用随机数字表法，将其随机分为HHHFNC组(n＝38)与NCPAP组(n＝35)，对其分别采取HHHFNC与NCPAP模式治疗。观察2组患儿初始呼吸支持治疗前及治疗后，动脉血气分析指标，如pH值、动脉血二氧化碳分压(PaCO2 )及动脉血氧分压(PaO2)，组间比较采用成组t检验，组内比较，则采用配对t检验。2组无创通气时间及中转机械通气治疗率、无创通气相关并发症发生率比较，分别采用成组t检验或χ2检验。本研究经过徐州市中心医院医学伦理委员会审核、批准(审批文号：XZXY-LJ-20161122-010)，患儿家长均签署临床研究知情同意书。2组患儿性别构成比、出生胎龄、出生体重、入组时日龄、母亲产前24 h至7 d糖皮质激素使用率、HHHFNC或NCPAP治疗中肺表面活性物质(PS)使用率等一般临床资料比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。
①HHHFNC组患儿初始呼吸支持治疗后1 h、24 h动脉血气分析指标，如pH值、PaO2，均较治疗前显著增高，初始呼吸支持治疗后24 h PaCO2，较治疗前显著降低，并且差异均有统计学意义(pH值比较：t＝2.090、2.945，P＝0.040、0.004; PaO2比较：t＝8.250、7.730，P均<0.001；PaCO2比较：t＝9.677、P<0.001)。NCPAP组患儿初始呼吸支持治疗后1 h、24 h动脉血气分析指标，如pH值、PaO2均较治疗前显著增高，PaCO2均较治疗前显著降低，并且差异均有统计学意义(pH值比较：t＝2.020、3.632，P＝0.047、0.001；PaO2比较：t＝10.380、10.797，P均<0.001；PaCO2比较：t＝2.666、10.627，P＝0.010、<0.001)。2组患儿初始呼吸支持治疗后1 h、24 h的pH值、PaCO2、PaO2组间比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。②2组患儿无创通气时间、中转机械通气治疗率分别比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。HHHFNC组患儿鼻损伤发生率为0，显著低于NCPAP组的17.1%(6/35)，2组比较，差异有统计学意义(χ2＝5.007，P＝0.025)。
HHHFNC与NCPAP对轻度NRDS患儿初始呼吸支持治疗疗效相当，HHHFNC导致的鼻损伤发生率显著低于NCPAP。由于本研究纳入样本量较小，并且未根据轻度NRDS患儿出生胎龄及出生体重进一步分层分析，HHHFNC与NCPAP对轻度NRDS患儿的初始呼吸支持治疗疗效，尚需要多中心、大样本、随机对照试验进一步研究、证实。
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新生儿呼吸窘迫综合征(neonatal respiratory distress syndrome，NRDS)是指新生儿出生后不久即出现进行性呼吸困难和呼吸衰竭等症状，主要由于肺发育不成熟，肺泡Ⅱ型上皮细胞分泌的一种复杂脂蛋白，即肺表面活性物质(pulmonary surfactant，PS)不足，引起肺泡进行性萎陷和肺顺应性降低的疾病，是导致新生儿重症监护病房(neonatal intensive care unit，NICU)新生儿死亡的重要原因[1]。目前，对于轻度NRDS患儿初始呼吸支持治疗的常用方法包括经鼻持续气道正压通气(nasal continuous positive airway pressure，NCPAP)，其虽然为无创通气治疗策略，但是容易导致受试儿鼻中隔损伤、鼻黏膜溃疡及鼻前庭狭窄等相关并发症[2]；而加温湿化高流量鼻导管通气(heated humidified high flow nasal cannula，HHHFNC)，作为一种新型无创辅助呼吸支持治疗方式，逐渐被临床应用。HHHFNC既无需使用鼻塞密封上呼吸道，可减少对鼻部皮肤及鼻中隔的压迫，又可提供一定气道持续扩张正压(continuous distending pressure，CDP)，已应用于轻度NRDS患儿有创机械通气撤离呼吸机后及早产儿呼吸暂停初始呼吸支持治疗[3,4,5]，以及预防新生儿拔管失败的呼吸支持治疗[6,7]等，并且治疗效果与NCPAP相似[8]。但是，也有文献报道，HHHFNC可导致呼吸支持治疗相关不良反应发生率增高[9,10]。笔者拟就徐州市中心医院儿科采取HHHFNC、NCPAP，对于轻度NRDS患儿初始呼吸支持治疗的疗效进行随机对照研究，比较其优、缺点，为对该类患儿的临床治疗提供参考。现将研究结果报道如下。
选择2017年6月至2018年11月，于徐州市中心医院NICU收治的73例轻度NRDS患儿为研究对象。采用随机数字表法，将其随机分为HHHFNC组(n＝38)与NCPAP组(n＝35)。本研究经过徐州市中心医院医学伦理委员会审核、批准(审批文号：XZXY-LJ-20161122-010)，患儿家长均签署临床研究知情同意书。
本研究对轻度NRDS患儿的诊断，参照《实用新生儿学》(4版)[1]制定的标准进行。
本研究轻度NRDS患儿的纳入标准：①符合轻度NRDS诊断标准[1]的患儿；②出生胎龄<37周者；③入组时日龄≤12 h者；④入院前未接受PS治疗者；⑤入院时胸部X射线摄片检查结果表现为NRDS Ⅰ～Ⅱ级者。排除标准：①出生胎龄<28周或出生体重<1 000 g者；②入院时胸部X射线摄片检查结果表现为NRDS Ⅲ～Ⅳ级者；③合并发绀型先天性心脏病、胎粪吸入综合征、重度颅内出血及呼吸系统先天性畸形等疾病患儿；④入院直接予以气管插管有创机械通气治疗的患儿；⑤新生儿肺出血患儿，以及心跳骤停进行心肺复苏后，仍然未建立有效自主呼吸的患儿。
对HHHFNC组患儿采用费雪派克MR850型湿化器(新西兰Fisher&Paykel公司)及其配套CE0120型鼻导管(外径为0.2 cm)，进行HHHFNC治疗。根据轻度NRDS患儿病情，调节湿化器配套的流量表的空气与氧气混合气体流量，调节呼吸道湿化温度为37 ℃，并采用湿化器配套的空气与氧气混合仪，调节吸入氧气分数(fraction of inspired oxygen，FiO2 )。其湿化器初始参数设置如下：FiO2为0.30～0.40，空气与氧气混合气体流量为4～6 L/min，鼻导管与鼻腔之间留有一定间隙，不形成密闭空间。根据轻度NRDS患儿动脉血气分析结果，经皮血氧饱和度(transcutaneous oxygen saturation, TcSO2 )，调节呼吸机参数FiO2≤0.60，维持TcSO2为90%～94%[3]，动脉血氧分压(arterial partial pressure of oxygen，PaO2)>50 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)。经上述治疗后，若呼吸机参数FiO2≤0.30，患儿无呼吸暂停、呼吸困难症状，并且持续24 h动脉血气分析结果正常，则停用HHHFNC，改为头罩吸氧模式进行呼吸支持治疗。头罩吸氧模式参数设置：采用新生儿空气与氧气混合仪(美国Bird Blenders公司)，调节FiO2为0.30～0.40，空气与氧气混合气体流量为5 L/min。对HHHFNC组患儿均常规留置胃管，以减少腹胀发生。
对于NCPAP组患儿采用无创NCPAP机(德国Stephanie公司)，进行NCPAP模式治疗。NCPAP机初始参数设置如下：FiO2为0.30～0.40，空气与氧气混合气体流量为4～6 L/min，呼气末正压(positive end-expiratory pressure，PEEP)为6 cmH2O(1 cmH2O＝0.098 1 kPa)，根据患儿动脉血气分析结果与TcSO2，调节NCPAP机参数PEEP≤8 cmH2O与FiO2≤0.60，维持TcSO2为90%～94%[3]，PaO2>50 mmHg。经上述治疗后，若呼吸机参数FiO2≤0.30、PEEP≤3 cmH2O时，患儿无呼吸暂停、呼吸困难症状，并且持续24 h动脉血气分析结果正常，则停用NCPAP，改为头罩吸氧模式进行呼吸支持治疗，其头罩吸氧模式参数设置与HHHFNC组相同。对NCPAP组患儿亦均常规留置胃管，以减少腹胀发生。
2组患儿接受HHHFNC或NCPAP治疗后，若FiO2>0.40，则根据患儿病情，采用INSURE技术，即气管插管、经气管导管注入PS、拔管后继续使用无创通气呼吸支持治疗[3]。牛PS(北京双鹤现代医药技术有限责任公司)剂量为70 mg/kg，采用5#头皮针刺入通气的气管导管，将PS平均分为4份，分别于患儿平卧、右侧卧、左侧卧、半卧位时，经气管导管注入。每份PS的注入速率不宜过快，注入时间控制为10～15 s，以免患儿呛咳导致PS堵塞呼吸道，同时加压给氧(40～60次/min) 1～2 min，使PS均匀分布于患儿肺泡上皮细胞表面。采取PS治疗前，先清理患儿呼吸道，给药后6 h内尽量不吸痰。若NRDS患儿病情进展，则根据给予2～3剂PS治疗，给药间隔时间为6～12 h。
2组轻度NRDS患儿接受HHHFNC或NCPAP治疗时，若病情改善不明显或持续加重，则需中转机械通气治疗，患儿有如下体指征时，需中转机械通气治疗。①呼吸频繁暂停，经药物或无创通气干预无效者；②FiO2>0.60～0.70，PaO2<50～60 mmHg或TcSO2<85%者；③动脉血二氧化碳分压(arterial partial pressure of carbon dioxide，PaCO2)>60～65 mmHg，并且伴有持续性酸中毒(pH值<7.20)者；④符合应用气管插管进行机械通气治疗的其他指征，如新生儿肺出血，以及心跳骤停进行心肺复苏后，仍然未建立有效自主呼吸等[11]。
HHHFNC或NCPAP治疗中，①常规监测患儿心率、血压、TcSO2、动脉血气分析、胸部X射线摄片，HHHFNC及NCPAP相关参数；②HHHFNC与NCPAP治疗及其PS使用情况；③因患儿病情持续性加重，无创通气失败需中转有创机械通气治疗的情况；④并发症，如鼻损伤(鼻中隔损伤、鼻黏膜溃疡、鼻黏膜红肿、鼻前庭狭窄及鼻孔扩大等)，气胸，新生儿坏死性小肠结肠炎(neonatal necrotizing enterocolitis, NNCE)，支气管肺发育不良(bronchopulmonary dysplasia, BPD)，早产儿视网膜病(retinopathy of prematurity, ROP)及≥Ⅲ度脑室内出血(intraventricular hemorrhage, IVH)等发生情况。
本研究数据采用SPSS 16.0统计学软件进行统计学分析。采用Ssize软件，确定满足本研究统计检验的最小样本量。对于呈正态分布的计量资料，如2组患儿出生胎龄、出生体重、入组时日龄及初始呼吸支持治疗前与治疗后，动脉血气分析指标的pH值、PaCO2、PaO2，无创通气时间等，采用
±s表示，组间比较采用成组t检验，组内比较采用配对t检验。对于计数资料，如2组患儿性别构成比、母亲产前糖皮质激素使用率、PS使用率、中转机械通气治疗率、气胸发生率等，采用百分比(%)表示，组间比较采用χ2检验或连续性校正χ2检验。所有统计学检验采用双侧检验，以P<0.05表示差异有统计学意义。
2组患儿性别构成比、出生胎龄、出生体重、入组时日龄、母亲产前24 h至7 d糖皮质激素使用率、HHHFNC或NCPAP治疗中PS使用率分别比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。2组轻度NRDS患儿相关临床资料比较，见表1。
2组轻度NRDS患儿相关临床资料比较
2组轻度NRDS患儿相关临床资料比较
| 组别 | 例数 | 性别[例数(%)] | 出生胎龄(周， ±s) | 出生体重(g， ±s) | 入组时日龄(h， ±s) | 母亲产前使用糖皮质激素[例数(%)] | PS使用情况[例数(%)] | |||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 男 | 女 | 1剂 | 2～3剂 | 合计 | ||||||
| HHHFNC组 | 38 | 21(55.3) | 17(44.7) | 32.0±2.0 | 1 632±341 | 4.1±3.2 | 18(47.4) | 5(13.2) | 3(7.9) | 8(21.1) |
| NCPAP组 | 35 | 19(54.3) | 16(45.7) | 31.9±2.2 | 1 572±290 | 3.9±3.0 | 16(45.7) | 4(11.4) | 2(5.7) | 6(17.1) |
| 检验值 | χ2＝0.007 | t＝0.220 | t＝0.806 | t＝0.275 | χ2＝0.020 | — | — | χ2＝0.180 | ||
| P值 | 0.933 | 0.826 | 0.423 | 0.784 | 0.887 | — | — | 0.672 | ||
注："—"表示未进行统计学分析，故无检验值和P值。HHHFNC组为接受加温湿化高流量鼻导管通气治疗患儿，NCPAP组为接受经鼻持续气道正压通气治疗患儿。NRDS为新生儿呼吸窘迫综合征，PS为肺表面活性物质
2组患儿初始呼吸支持治疗后1 h、24 h动脉血气分析指标，如pH值、PaCO2、PaO2分别与治疗前进行组内比较，除HHHFNC组患儿治疗后1 h PaCO2与治疗前比较，差异无统计学意义(P>0.05)外，2组患儿其余指标均较治疗前改善，并且差异均有统计学意义(P<0.05)。2组患儿初始呼吸支持治疗前与治疗后1 h、24 h动脉血气分析指标，如pH值、PaCO2、PaO2的组间分别比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。2组轻度NRDS患儿初始呼吸支持治疗前与治疗后动脉血气分析结果的组内与组间比较，见表2。
2组轻度NRDS患儿初始呼吸支持治疗前与治疗后动脉血气分析结果的组内与组间比较(
±s)
2组轻度NRDS患儿初始呼吸支持治疗前与治疗后动脉血气分析结果的组内与组间比较(±s)
| 组别 | 例数 | pH值 | PaCO2(mmHg) | PaO2(mmHg) | ||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 治疗前 | 治疗后1 h | 治疗后24 h | 治疗前 | 治疗后1 h | 治疗后24 h | 治疗前 | 治疗后1 h | 治疗后24 h | ||
| HHHFNC组 | 38 | 7.26±0.19 | 7.34±0.14 | 7.37±0.13 | 54.3±6.2 | 52.9±5.5 | 42.1±4.6 | 46.1±4.8 | 53.8±3.1 | 54.3±4.4 |
| NCPAP组 | 35 | 7.27±0.18 | 7.35±0.15 | 7.41±0.14 | 55.2±5.7 | 51.4±6.4 | 41.3±5.3 | 45.3±3.4 | 54.3±3.9 | 55.1±4.2 |
| t值 | 0.230 | 0.295 | 1.266 | 0.694 | 1.071 | 0.728 | 0.872 | 0.687 | 0.825 | |
| P值 | 0.818 | 0.769 | 0.210 | 0.490 | 0.288 | 0.469 | 0.386 | 0.494 | 0.412 | |
注：1 mmHg＝0.133 kPa。HHHFNC组为接受加温湿化高流量鼻导管通气患儿，NCPAP组为接受经鼻持续气道正压通气患儿。NRDS为新生儿呼吸窘迫综合征，PaCO2为动脉血二氧化碳分压，PaO2为动脉血氧分压。①HHHFNC组治疗后1 h与治疗前的pH值比较：t＝2.090，P＝0.040；PaCO2比较：t＝1.042，P＝0.301；PaO2比较：t＝8.250，P<0.001。②HHHFNC组治疗后24 h与治疗前的pH值比较：t＝2.945，P＝0.004；PaCO2比较：t＝9.677，P<0.001；PaO2比较：t＝7.730，P<0.001。③NCPAP组治疗后1 h与治疗前的pH值比较：t＝2.020，P＝0.047；PaCO2比较：t＝2.666，P＝0.010；PaO2比较：t＝10.380，P<0.001。④NCPAP组治疗后24 h与治疗前的pH值比较：t＝3.632，P＝0.001；PaCO2比较：t＝10.627，P<0.001；PaO2比较：t＝10.797，P<0.001
2组患儿无创通气时间、中转机械通气治疗率与无创通气相关并发症，如气胸、NNEC、BPD、≥Ⅱ期ROP、≥Ⅲ度IVH发生率，分别比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。HHHFNC组患儿鼻损伤(鼻中隔损伤、鼻黏膜溃疡、鼻黏膜红肿、鼻前庭狭窄及鼻孔扩大等)发生率，显著低于NCPAP组，并且差异有统计学意义(P<0.05)。2组轻度NRDS患儿无创通气时间及中转机械通气治疗率与并发症发生情况比较，见表3。
2组轻度NRDS患儿无创通气时间及中转机械通气治疗率与并发症发生情况比较
2组轻度NRDS患儿无创通气时间及中转机械通气治疗率与并发症发生情况比较
| 组别 | 例数 | 无创通气时间(h， ±s) | 中转机械通气治疗[例数(%)] | 并发症[例数(%)] | |||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 气胸 | NNEC | BPD | ≥Ⅱ期ROP | ≥Ⅲ度IVH | 鼻损伤 | ||||
| HHHFNC组 | 38 | 59.8±10.2 | 5(13.2) | 1(2.6) | 2(5.3) | 3(7.9) | 2(5.3) | 3(7.9) | 0(0) |
| NCPAP组 | 35 | 57.2±11.3 | 4(11.4) | 2(5.7) | 3(8.6) | 4(11.4) | 3(8.6) | 4(11.4) | 6(17.1) |
| 检验值 | t＝1.032 | χ2＝0.017 | χ2＝0.005 | χ2＝0.009 | χ2＝0.013 | χ2＝0.009 | χ2＝0.013 | χ2＝5.007 | |
| P值 | 0.306 | 0.895 | 0.942 | 0.924 | 0.909 | 0.924 | 0.909 | 0.025 | |
注：HHHFNC组为接受加温湿化高流量鼻导管通气患儿，NCPAP组为接受经鼻持续气道正压通气患儿。NRDS为新生儿呼吸窘迫综合征，NNEC为新生儿坏死性小肠结肠炎，BPD为支气管肺发育不良，ROP为早产儿视网膜病，IVH为脑室内出血
轻度NRDS患儿的主要临床症状为，生后4～12 h出现进行性呼吸困难、呻吟、发绀、吸气三凹征，严重者发生呼吸衰竭，病理特征以嗜伊红透明膜和肺不张为主[1]。该病发病率与新生儿出生胎龄有关，其出生胎龄越小，发病率越高，NRDS患儿出生体重越轻，其病死率越高。呼吸支持治疗是临床治疗轻度NRDS患儿的重要手段，气管插管机械通气已广泛应用于临床，在挽救危重症NRDS早产儿生命的同时，亦可导致一系列并发症，如呼吸机相关性肺炎、BPD等[3,12]。目前针对轻度NRDS患儿的初始呼吸支持治疗，多采用无创辅助通气联合PS治疗，可有效减少机械通气的使用，降低医源性感染(呼吸机相关性肺炎)发生率、减少镇静剂用量，增加患儿舒适度。
胎儿于胎龄为35周后，体内合成PS迅速增多，早产儿多由于PS合成不足，而更易发生NRDS。《欧洲早产儿呼吸窘迫综合征防治共识指南(2016版)》中，对于PS治疗NRDS早产儿的呼吸支持治疗，推荐使用INSURE技术，即气管插管、经气管导管注入PS、拔管后继续使用无创通气呼吸支持治疗[13]。INSURE技术对NRDS患儿的初始呼吸支持治疗，可减少机械通气的使用，改善患儿预后[3]。本研究2组轻度NRDS患儿入院后，分别接受HHHFNC与NCPAP治疗，若FiO2>0.40，则根据患儿病情应用PS的结果显示，2组患儿HHHFNC或NCPAP治疗中PS使用率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。
目前新生儿无创通气模式主要为NCPAP。该通气模式可对有自主呼吸患儿在整个呼吸周期提供一定正压，保持呼吸道处于扩张状态，增加功能残气量，改善肺顺应性，有利于肺部气体交换，并减少肺内分流，改善肺泡通气与血流比值，从而促进动脉血氧合[14]，为轻度NRDS患儿初始呼吸支持治疗的首选模式。本研究对于HHHFNC组与NCPAP组患儿接受初始呼吸支持治疗后1 h、24 h动脉血气分析指标，如pH值、PaCO2、PaO2分别与治疗前进行组内比较，除HHHFNC组治疗后1 h PaCO2与治疗前比较，差异无统计学意义(P>0.05)外，其余指标均较组内治疗前改善，并且差异均有统计学意义(P<0.05)。患儿接受HHHFNC治疗1 h时PaCO2无改善的原因，考虑HHHFNC采用细短的双腔鼻导管，密闭性差，所提供的气道正压低，呼吸支持力度低于NCPAP，以及治疗时间太短有关。2组患儿无创通气呼吸支持治疗前及治疗后1 h、24 h动脉血气分析指标，如pH值、PaCO2、PaO2组间比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。这提示，HHHFNC与NCPAP模式在改善轻度NRDS患儿动脉血气方面的效果相当。本研究2组患儿无创通气相关并发症，如气胸、NNEC、BPD、≥Ⅱ期ROP及≥Ⅲ度IVH发生率分别比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，但是HHHFNC组患儿鼻损伤(鼻中隔损伤、鼻黏膜溃疡、鼻黏膜红肿、鼻前庭狭窄及鼻孔扩大等)发生率，显著低于NCPAP组，差异有统计学意义(P<0.05)，这与文献报道结果相似[15,16,17]。HHHFNC主要作用机制包括：加温、湿化气体，提高呼吸道传导性和肺泡顺应性；保持呼吸道正压，提高肺泡有效通气；降低热量消耗、上呼吸道阻力及吸气时患儿呼吸做功[18]。与NCPAP相比，HHHFNC具有较多优势，如操作方便，通气鼻导管易于固定，只需要调节相关配套仪器的FiO2和空气、氧混合气体流量，医护人员容易掌握，并且设备的价格便宜，在临床上易于推广使用。另外，HHHFNC导致的患儿鼻损伤发生率显著低于NCPAP，HHHFNC采用细短的双腔鼻导管，无需密闭鼻腔，可避免压迫鼻黏膜，从而减少鼻黏膜溃疡、鼻中隔损伤、继发感染等并发症的发生，同时对气体进行加温、湿化，高流量鼻导管给氧，患儿舒适度高，更易耐受。然而应注意的是，虽然HHHFNC具有上述优势，但是其呼吸支持力度低于NCPAP，而且具有PEEP不可调控、无法动态监测PEEP等不足，若轻度NRDS患儿应用HHHFNC治疗后，出现反复呼吸暂停、PaCO2升高、PaO2下降等情况，则应改为及时中转机械通气治疗。
综上所述，采取HHHFNC治疗轻度NRDS患儿的临床效果与NCPAP相当，尤其在导致的鼻损伤并发症发生率方面，HHHFNC显著低于NCPAP，可以有效应用于轻度NRDS患儿初始呼吸支持治疗。因本研究纳入样本量较小，并且未根据患儿出生胎龄及出生体重进一步分层分析，HHHFNC与NCPAP对轻度NRDS患儿的初始呼吸支持治疗疗效，尚需要多中心、大样本、随机对照试验进一步研究、证实。
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突
