探讨淋巴细胞与单核细胞比值(LMR)对早期宫颈癌患者盆腔淋巴结转移(PLNM)的预测价值。
选择2008年1月至2018年1月，于川北医学院附属南充市中心医院初次接受宫颈癌根治性术的516例早期宫颈癌患者为研究对象。根据是否发生PLNM，将其分为PLNM(＋)组(n＝113)和PLNM(－)组(n＝403)。采用回顾性分析法，分析所有受试者的临床病例资料。采用χ2检验，对2组患者年龄、国际妇产科联盟(FIGO)临床分期，手术切除组织的病理学分级、组织病理学类型、肿瘤直径、血清鳞状细胞癌抗原(SCC-Ag)含量，术中是否发现脉管癌栓、宫旁浸润，宫颈间质浸润深度，以及LMR构成比等进行统计学比较。绘制LMR预测宫颈癌PLNM的受试者工作特征(ROC)曲线，对LMR预测早期宫颈癌患者发生PLNM进行分析，并计算ROC曲线下面积(ROC-AUC)。采用多因素非条件logistic回归分析，判断LMR预测早期宫颈癌患者发生PLNM的准确性。本研究遵循的程序符合2013年修订的《世界医学协会赫尔辛基宣言》要求。2组患者年龄比较，差异无统计学意义(P>0.05)。
①单因素分析结果：PLNM(＋)组与PLNM(－)组患者FIGO临床分期、手术切除组织的病理学分级、组织病理学类型、肿瘤直径、血清SCC-Ag含量、术中是否发现脉管癌栓及宫旁浸润、宫颈间质浸润深度、LMR构成比比较，差异均有统计学意义(χ2＝13.057、18.998、9.584、85.667、7.225、88.538、69.807、32.644、126.453，P<0.05)。②多因素非条件logistic回归分析结果：早期宫颈癌患者FIGO临床分期为ⅡA期(OR＝2.805，95%CI：1.224～4.160，P＝0.009)，手术切除组织的病理学分级为G1(OR＝2.256，95%CI：1.245～6.323，P＝0.013)，脉管癌栓(OR＝5.818，95%CI：3.139～10.782，P<0.001)，宫旁浸润(OR＝4.482，95%CI：1.730～11.615，P<0.002)，肿瘤直径≥4 cm(OR＝3.955，95%CI：2.119～7.383，P<0.001)，以及血清SCC-Ag含量≥1.6 ng/mL(OR＝1.909，95%CI：1.057～3.446，P＝0.032)，均为早期宫颈癌患者发生PLNM的危险因素，而LMR>2.2(OR＝0.155，95%CI：0.081～0.296，P<0.001)，则为早期宫颈癌患者发生PLNM的保护因素。③ROC曲线分析结果：LMR预测早期宫颈癌患者PLNM的ROC-AUC为0.790(95%CI：0.753～0.825，P<0.001)。根据约登指数(Youden index)最大原则，LMR预测早期宫颈癌患者发生PLNM的最佳临界值为2.2，此时其预测早期宫颈癌患者发生PLNM的敏感度为66.4%，特异度为85.9%。
术前外周血LMR>2.2，可作为预测早期宫颈癌发生PLNM的保护因素。
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宫颈癌(cervical cancer)是女性生殖系统最常见的恶性肿瘤之一，严重威胁全球女性的身心健康[1,2]。淋巴结转移是宫颈癌的主要转移途径之一[3]，盆腔淋巴结转移(pelvic lymph node metastasis，PLNM)是影响国际妇产科联盟(International Federation of Gynecology and Obstetrics，FIGO)分期为ⅠB～ⅡA期的早期宫颈癌患者总体生存率的重要因素之一[4,5]。美国国家综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)发布的《2019 NCCN子宫颈癌临床实践指南(第3版)》推荐，对于PLNM早期宫颈癌患者的最佳治疗方式为宫颈癌根治术[6]。但是，另有研究结果显示，早期宫颈癌患者PLNM发生率仅为10%～15%[7,8]，并且对其采取盆腔淋巴结切除术，可导致子宫出血、重要脏器损伤、盆腔淋巴囊肿等并发症[9,10,11]。因此，若术前能预测早期宫颈癌患者是否发生PLNM，则可减少行宫颈癌根治术者实施盆腔淋巴结切除术所致的并发症。
由单核细胞和淋巴细胞等主导的全身炎症反应，是预测癌细胞侵袭、转移和预后的关键因素[12,13,14]。淋巴细胞与单核细胞比值(lymphocyte-to-monocyte ratio，LMR)已被证实与包括早期宫颈癌患者在内的恶性肿瘤患者的不良预后密切相关[15,16,17]。PLNM和LMR均与早期宫颈癌患者的预后相关，但是目前对于二者的关系，尚不明确[8]。本研究采取回顾性分析法，分析LMR对早期宫颈癌患者发生PLNM的预测价值，旨在为早期宫颈癌患者合理治疗方案制定提供参考依据。现将研究结果报道如下。
选择2008年1月至2018年1月，于川北医学院附属南充市中心医院接受初始治疗为宫颈癌根治术的516例早期宫颈癌患者为研究对象。根据是否发生PLNM，将其分为PLNM(＋)组(n＝113)和PLNM(－)组(n＝403)。本研究遵循的程序符合2013年修订的《世界医学协会赫尔辛基宣言》的要求，并与受试者签署临床研究知情同意书。
本研究纳入标准：①初治手术由主任医师担任主刀，而且初治手术为宫颈癌根治术的患者；②经术后组织病理学检查确诊为FIGO临床分期为ⅠB～ⅡA期的早期宫颈癌的患者，术后组织病理学检查结果均由2位主治医师以上职称的病理科医师阅片、诊断的患者；③术前已完善妇科检查、血常规、盆腔MRI检查，以及血清鳞状细胞癌抗原(squamous cell carcinoma antigen，SCC-Ag)含量等检测的患者。排除标准：①未行盆腔淋巴结切除术，术后组织病理学检查结果未提示是否伴PLNM者；②术前已接受放、化疗等其他治疗者；③围手术期死亡者；④合并肺、消化系统、泌尿系统恶性肿瘤，血液系统疾病，自身免疫性疾病，血栓及出血性疾病等其他疾病者。
①宫颈癌根治术包括：全子宫、双侧附件、阴道上1/3段(切缘距病灶为3～4 cm)切除术＋髂总淋巴结、髂内淋巴结、髂外淋巴结、闭孔淋巴结及腹股沟淋巴结切除术，必要时实施腹主动脉旁淋巴结及骶前淋巴结切除术[3,6]。②PLNM判断标准：若术后组织病理学检查结果发现≥1组PLNM，则判断为PLNM呈阳性；反之，则为PLNM呈阴性。③对宫颈癌的临床分期标准，见参考文献[18]。
采用回顾性分析法，分析2组患者的人体质量指数(body mass index，BMI)，以及年龄、FIGO临床分期、宫颈癌根治术后切除组织的病理学分级与组织病理学类型、有无宫旁浸润及脉管癌栓，宫颈间质浸润深度、腹膜后淋巴结转移、肿瘤直径、血清SCC-Ag含量、外周血淋巴细胞计数、外周血单核细胞计数等临床病例资料。根据外周血淋巴细胞与单核细胞计数，计算LMR，计算公式为LMR＝外周血淋巴细胞计数/外周血单核细胞计数。若同一例患者术前曾进行多次实验室检查，则选择术前最近一次的结果进行分析。切除组织的组织病理学类型，以术后切除组织的免疫组化检测结果为准。
采用SPSS 19.0统计学软件进行统计学处理和分析。采用Ssize软件，确定满足本研究统计检验的最小样本量。对于呈非正态分布的计量资料，如患者年龄、BMI、肿瘤直径、血清SCC-Ag含量、淋巴细胞计数及单核细胞计数等计量资料，采用M(P25～P75)表示。采用χ2检验，对2组患者的年龄、FIGO临床分期，手术切除组织的病理学分级、组织病理学类型、是否脉管癌栓及宫旁浸润、宫颈间质浸润深度、血清SCC-Ag含量、LMR及肿瘤直径构成比进行比较。根据既往研究结果，并结合临床经验及单因素分析结果，对早期宫颈癌患者发生PLNM的影响因素进行多因素非条件logistic回归分析。采用MedCalc 16.2医学统计软件绘制LMR预测宫颈癌PLNM的受试者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲线，并确定LMR预测早期宫颈癌患者发生PLNM的最佳临界值。所有统计学检验采用双侧检验，以P<0.05表示差异有统计学意义。
本组516例宫颈癌患者的一般临床资料，见表1。
本组516例早期宫颈癌患者的一般临床资料
本组516例早期宫颈癌患者的一般临床资料
| 项目 | 结果 | 项目 | 结果 | ||
|---|---|---|---|---|---|
| 年龄[岁，M(P25～P75)] | 49(28～72) | 宫旁浸润[例数(%)] | |||
| BMI[kg/m2，M(P25～P75)] | 23.7(16.5～32.0) | 阳性 | 45(8.7) | ||
| FIGO临床分期[例数(%)] | 阴性 | 471(91.3) | |||
| ⅠB期 | 402(77.9) | 脉管癌栓[例数(%)] | |||
| ⅡA期 | 114(22.1) | 阳性 | 471(91.3) | ||
| 组织病理学类型[例数(%)] | 阴性 | ||||
| 鳞癌 | 406(78.7) | 宫颈间质浸润深度[例数(%)] | |||
| 腺癌 | 103(20.0) | >2/3 | 180(34.9) | ||
| 腺鳞癌 | 6(1.1) | ≤2/3 | 336(65.1) | ||
| 其他类型 | 1(0.2) | 腹膜后淋巴结转移[例数(%)] | |||
| 组织病理学分级[例数(%)] | 阳性 | 403(78.1) | |||
| G1 | 56(10.8) | 阴性 | 113(21.9) | ||
| G2 | 390(75.6) | 肿瘤直径[cm，M(P25～P75)] | 2.5(0.1～11.0) | ||
| G3 | 70(13.6) | 血清SCC-Ag含量[ng/mL，M(P25～P75)] | 1.6(0.6～54.5) | ||
| 单核细胞计数[×109/L，M(P25～P75)] | 0.6(0.1～4.8) | 淋巴细胞计数[×109/L，M(P25～P75)] | 1.8(0.3～7.1) | ||
注：BMI为人体质量指数，FIGO为国际妇产科联盟，SCC-Ag为鳞状细胞癌抗原
2组早期宫颈癌患者发生PLNM影响因素的单因素分析结果显示，FIGO临床分期，手术切除组织的病理学分级、组织病理学类型，是否存在脉管癌栓及宫旁浸润、宫颈间质浸润深度、肿瘤直径、血清SCC-Ag含量、LMR构成比比较，差异均有统计学意义(P<0.05)；但是2组患者年龄比较，差异无统计学意义(P>0.05)。2组早期宫颈癌患者发生PLNM影响因素的单因素分析结果，见表2。
2组早期宫颈癌患者发生盆腔淋巴结转移影响因素的单因素分析结果[例数(%)]
2组早期宫颈癌患者发生盆腔淋巴结转移影响因素的单因素分析结果[例数(%)]
| 组别 | 例数 | 年龄 | FIGO临床分期 | 手术切除组织病理学分级 | |||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| <49岁 | ≥49岁 | ⅠB期 | ⅡA期 | G1 | G2/G3 | ||
| PLNM(＋)组 | 113 | 51(45.1) | 62(54.9) | 63(55.8) | 50(44.2) | 25(22.1) | 88(77.9) |
| PLNM(－)组 | 403 | 190(47.1) | 213(52.9) | 296(73.4) | 107(26.6) | 31(7.7) | 372(92.3) |
| χ2值 | 0.144 | 13.057 | 18.998 | ||||
| P值 | 0.705 | <0.001 | <0.001 | ||||
| 组别 | 例数 | 组织病理学类型 | 脉管癌栓 | 宫旁浸润 | |||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 鳞癌 | 非鳞癌 | 阳性 | 阴性 | 阳性 | 阴性 | ||
| PLNM(＋)组 | 113 | 77(68.1) | 36(31.9) | 81(71.7) | 32(28.3) | 32(28.3) | 81(71.7) |
| PLNM(－)组 | 403 | 329(81.6) | 74(18.4) | 97(24.0) | 306(76.0) | 13(3.2) | 390(96.8) |
| χ2值 | 9.584 | 88.538 | 69.807 | ||||
| P值 | 0.002 | <0.001 | <0.001 | ||||
| 组别 | 例数 | 宫颈间质浸润深度 | 肿瘤直径 | 血清SCC-Ag含量 | |||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| ≥2/3 | <2/3 | >4 cm | ≤4 cm | ≥1.6 ng/mL | <1.6 ng/mL | ||
| PLNM(＋)组 | 113 | 65(57.5) | 48(42.5) | 58(51.3) | 55(48.7) | 70(61.9) | 43(38.1) |
| PLNM(－)组 | 403 | 115(28.5) | 288(71.5) | 47(11.7) | 356(88.3) | 192(47.6) | 211(52.4) |
| χ2值 | 32.644 | 85.667 | 7.225 | ||||
| P值 | <0.001 | <0.001 | 0.007 | ||||
| 组别 | 例数 | LMR | |
|---|---|---|---|
| ≤2.2 | >2.2 | ||
| PLNM(＋)组 | 113 | 75(66.4) | 38(33.6) |
| PLNM(－)组 | 403 | 57(14.1) | 346(85.9) |
| χ2值 | 126.453 | ||
| P值 | <0.001 | ||
注：PLNM为盆腔淋巴结转移。FIGO为国际妇产科联盟，血清SCC-Ag为鳞状细胞癌抗原，LMR为淋巴细胞与单核细胞比值
根据已有研究结果，并结合临床经验，以及上述早期宫颈癌患者发生PLNM的单因素分析结果中差异有统计学意义的9项因素进行多因素非条件logistic回归分析，其变量含义及赋值情况，见表3。早期宫颈癌患者发生PLNM的多因素非条件logistic回归分析结果显示，FIGO临床分期为ⅡA期(OR＝2.805，95%CI：1.224～4.160，P＝0.009)，手术切除组织病理分级为G1(OR＝2.256，95%CI：1.245～6.323，P＝0.013)，存在脉管癌栓(OR＝5.818，95%CI：3.139～10.782，P<0.001)，存在宫旁浸润(OR＝4.482，95%CI：1.730～11.615，P<0.002)，肿瘤直径≥4 cm(OR＝3.955，95%CI：2.119～7.383，P<0.001)，以及血清SCC-Ag≥1.6 ng/mL(OR＝1.909，95%CI：1.057～3.446，P＝0.032)，均为早期宫颈癌患者发生PLNM的危险因素；而LMR>2.2(OR＝0.155，95%CI：0.081～0.296，P<0.001)，则为早期宫颈癌患者发生PLNM的保护因素。早期宫颈癌患者发生PLNM影响因素的多因素非条件logistic回归分析结果，见表4。
早期宫颈癌患者发生盆腔淋巴结转移影响因素的多因素非条件logistic回归分析变量含义及赋值
早期宫颈癌患者发生盆腔淋巴结转移影响因素的多因素非条件logistic回归分析变量含义及赋值
| 自变量/因变量 | 变量名 | 赋值 |
|---|---|---|
| PLNM | y | y＝0表示早期宫颈癌患者PLNM(－)；y＝1表示早期宫颈癌患者PLNM(＋) |
| FIGO临床分期 | x1 | x1＝0表示FIGO临床分期为ⅠB期；x1＝1表示FIGO临床分期为ⅡA期 |
| 组织病理学分级 | x2 | x2＝0表示手术切除组织病理学分级为G2和G3；x2＝1表示手术切除组织病理学分级为G1 |
| 组织病理学类型 | x3 | x3＝0表示除鳞癌外的其他组织病理学类型；x3＝1表示鳞癌 |
| 脉管癌栓 | x4 | x4＝0表示未合并脉管癌栓；x4＝1表示合并脉管癌栓 |
| 宫旁浸润 | x5 | x5＝0表示未合并宫旁浸润；x5＝1表示合并宫旁浸润 |
| 宫颈间质浸润深度 | x6 | x6＝0表示宫颈间质浸润深度<2/3；x6＝1表示宫颈间质浸润深度≥2/3 |
| 肿瘤直径 | x7 | x7＝0表示肿瘤直径≤4 cm；x7＝1表示肿瘤直径>4 cm |
| 血清SCC-Ag含量 | x8 | x8＝0表示血清SCC-Ag含量<1.6 ng/mL；x8＝1表示血清SCC-Ag含量≥1.6 ng/mL |
| LMR | x9 | x9＝0表示LMR≤2.2；x9＝1表示LMR>2.2 |
注：PLNM为盆腔淋巴结转移，FIGO为国际妇产科联盟，SCC-Ag为鳞状细胞癌相关抗原，LMR为淋巴细胞与单核细胞比值
早期宫颈癌患者发生盆腔淋巴结转移影响因素的多因素非条件logistic回归分析结果
早期宫颈癌患者发生盆腔淋巴结转移影响因素的多因素非条件logistic回归分析结果
| 影响因素 | B | SE | Wald值 | P值 | OR值 | OR值95%CI |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 常数项 | －2.549 | 0.485 | 27.664 | <0.001 | 0.078 | — |
| FIGO临床分期 | 0.814 | 0.312 | 6.800 | 0.009 | 2.256 | 1.224～4.160 |
| 组织病理学分级 | 1.032 | 0.415 | 6.190 | 0.013 | 2.805 | 1.245～6.323 |
| 组织病理学类型 | 0.365 | 0.354 | 1.063 | 0.303 | 1.440 | 0.720～2.882 |
| 脉管癌栓 | 1.761 | 0.315 | 31.299 | <0.001 | 5.818 | 3.139～10.782 |
| 宫旁浸润 | 1.500 | 0.486 | 9.537 | 0.002 | 4.482 | 1.730～11.615 |
| 宫颈间质浸润深度 | －0.056 | 0.320 | 0.031 | 0.861 | 0.945 | 0.505～1.770 |
| 肿瘤直径 | 1.375 | 0.319 | 18.636 | <0.001 | 3.955 | 2.119～7.383 |
| 血清SCC-Ag含量 | 0.064 | 0.301 | 4.600 | 0.032 | 1.909 | 1.057～3.446 |
| LMR | －1.864 | 0.330 | 31.887 | <0.001 | 0.155 | 0.081～0.296 |
注：FIGO为国际妇产科联盟，SCC-Ag为鳞状细胞癌抗原，LMR为淋巴细胞与单核细胞比值
对LMR预测早期宫颈癌患者发生PLNM的ROC曲线分析结果显示，ROC-AUC为0.790(95%CI：0.753～0.825，P<0.001)。根据约登指数(Youden index)最大原则，LMR预测早期宫颈癌患者发生PLNM的最佳临界值为2.2，此时其预测早期宫颈癌患者发生PLNM的敏感度为66.4%，特异度为85.9%，见图1。
注：LMR为淋巴细胞与单核细胞比值，PLNM为盆腔淋巴结转移，ROC曲线为受试者工作特征曲线
LMR可作为预测泌尿系统肿瘤、卵巢癌、甲状旁腺癌等患者发生淋巴结转移的预测指标[19,20,21,22,23]，但是，LMR与早期宫颈癌患者发生PLNM之间的关系，尚未阐明[8]。本研究结果显示，LMR>2.2(OR＝0.155，95%CI：0.081～0.296，P<0.001)，为早期宫颈癌患者发生PLNM的保护因素。进一步对LMR预测早期宫颈癌患者发生PLNM的ROC曲线进行研究的结果提示，LMR预测早期宫颈癌患者发生PLNM的ROC-AUC为0.790(95%CI：0.753～0.825，P<0.001)。根据约登指数最大原则，LMR预测早期宫颈癌患者发生PLNM的最佳临界值为2.2，此时其预测早期宫颈癌患者PLNM的敏感度为66.4%，特异度为85.9%。这提示，LMR>2.2时，早期宫颈癌患者发生PLNM的可能性较小，并且肿瘤侵袭、转移可能性亦较小，预后相对较好；反之，LMR≤2.2时，早期宫颈癌患者发生PLNM可能性较大，肿瘤侵袭、转移可能性亦较大，预后相对较差。
文献报道，血清SCC-Ag含量与早期宫颈癌患者发生PLNM有关[24,25]。本研究的多因素非条件logistic回归分析结果提示，FIGO临床分期、组织病理学分级、术中发现脉管癌栓及宫旁浸润、肿瘤直径、血清SCC-Ag含量，均是影响早期宫颈癌患者发生PLNM的危险因素。但是，血清SCC-Ag含量的检测成本较LMR更高[19]。FIGO临床分期、肿瘤直径需2位及以上主任医师共同诊断，操作难度较大。术中切除肿瘤组织的病理分级、是否发现脉管癌栓及宫旁浸润、宫颈间质浸润深度等，均不能在术前获得，故不能在术前有效预测早期宫颈癌患者是否发生PLNM。
LMR预测早期宫颈癌患者是否发生PLNM的作用机制尚不明确，可能的作用机制是，LMR可反映早期宫颈癌患者的免疫状态[26]。LMR低，通常提示淋巴细胞计数相对减少，或者单核细胞计数相对增多，此时患者免疫应答较弱，抗肿瘤免疫较弱，病情进展较快，发生PLNM的可能性大，应考虑同时进行盆腔淋巴结切除术，手术相对困难，导致患者术后并发症相对较多，预后相对较差。LMR高，通常提示淋巴细胞计数相对增多，或者单核细胞计数相对减少，此时患者免疫应答水平较高，抗肿瘤免疫水平较高，病情进展相对较慢，发生PLNM的可能性小，可不考虑同时进行盆腔淋巴结切除术，可术中结合前哨淋巴结定位进行淋巴结活组织检查，手术相对容易，患者预后相关较好。
本研究优点包括：①评估了LMR与早期宫颈癌患者发生PLNM的关系；②本研究具有简单、实用及可反复操作、验证等优点；③较全面地分析了预测早期宫颈癌患者发生PLNM可能性的预测指标，结果具有一定可信度；④收集足够的回顾性分析资料，避免因样本量小导致的研究误差。
本研究的局限性如下。①LMR作为炎症指标，具有不稳定性，易受患者免疫状态及是否合并感染所影响；②本研究为单中心、单时间段的回顾性研究，可能存在选择偏倚，因此需要更多前瞻性、多中心的随机对照研究进一步研究、证实LMR预测早期宫颈癌患者发生PLNM的价值。
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突
