探讨文献报道的人子宫移植后，在受者移植子宫内临床妊娠，并成功分娩活产儿的可行性，以及母儿结局分析。
选择受者接受子宫移植后，在移植子宫内临床妊娠，并成功分娩活产儿的文献为研究对象。以"uterine transplantation"或"uterus transplantation"为英文检索词，"子宫移植"和"活产"为中文检索词，检索PubMed数据库、万方数据知识服务平台及中国知网数据库中，关于人子宫移植后，在移植子宫内临床妊娠，并成功分娩活产儿的文献，检索时间设定为各文献库建库至2018年12月。分析文献报道的接受子宫移植受者的临床病例资料，包括一般临床资料，孕期并发症、分娩及产后情况，母儿结局，以及分娩的活产新生儿情况等。
①自检索文献中筛选符合本研究纳入与排除标准的文献共计15篇，均为国外文献。涉及子宫移植后在移植子宫内临床妊娠，并成功分娩活产儿的受者共计12例，分娩活产儿共计12例。②受者一般临床资料：66.7%(8/12)受者在瑞典接受子宫移植，并成功分娩活产儿。90.9%(10/11)受者接受子宫移植的原因为苗勒管发育不全(MRKH)综合征。58.3%(7/12)受者接受子宫移植的子宫供体，来源于与其有血缘关系的供者。91.7%(11/12)受者采取活体供体子宫移植，1例为死亡供体子宫移植。本组12例子宫移植受者的受孕方式，均为体外受精-胚胎移植(IVF-ET)，并且均为单胚胎移植。在其孕期，多采用免疫抑制治疗预防移植物抗宿主反应，并采用宫颈活组织检查进行免疫监测。③受者孕期、分娩及产后情况：孕期主要的产科并发症为妊娠期高血压疾病及妊娠期肝内胆汁淤积症(ICP)。其中，10例受者分娩时的平均孕龄为34＋孕周；12例受者采取剖宫产术分娩，并且剖宫产术中及产后24 h无大出血、死亡等严重并发症发生，75.0%(9/12)继续保留子宫，其中1例再次成功妊娠。④分娩的活产新生儿情况：12例新生儿中，11例新生儿的平均出生体重为2 497 g；12例均无出生缺陷，1例有轻度呼吸窘迫症状，其余无新生儿相关并发症发生。对8例在瑞典分娩新生儿随访至年龄为2个月至3岁，均未见明显异常。
子宫移植后，在移植子宫内临床妊娠，并成功分娩活产儿是可以实现的，并且受者及新生儿的预后均良好。对子宫移植受者孕期需严格按照高危妊娠积极管理。
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子宫移植是目前子宫因素不孕症(uterus-factor infertility，UFI)患者实现自己孕育后代的唯一方法[1,2]。2018年，美国生殖医学会关于子宫移植的立场声明指出，子宫移植具有一定价值，是解决UFI患者自己孕育后代的可行办法，目前在全世界已有不少应用[1]。但是，与肝、肾等救命性器官移植不同，子宫移植属于非救命性器官移植，目的为改善UFI患者生活质量，并且移植子宫需承担孕育后代的功能，子宫移植的最终目的是获得妊娠并分娩活产儿[1,2]。目前，关于子宫移植后成功妊娠，并分娩活产儿的文献报道较少，关于子宫移植后孕妇孕期并发症及新生儿结局等的文献报道更少。因此，为进一步了解及评估子宫移植的临床实用价值，很有必要对子宫移植后，在移植子宫内临床妊娠，并成功分娩活产儿的孕妇孕期情况，以及新生儿情况等进行分析。现将研究结果报道如下。
选择经文献检索中、英文数据库获得的关于子宫移植后，在移植子宫内临床妊娠，并成功分娩活产儿的相关文献为研究对象。
本研究纳入标准：文献中受者所移植的子宫，均来源于人；文献中受者子宫移植后，于移植的子宫内临床妊娠，并成功分娩活产儿；有较完整的临床数据。排除标准：文献中受者子宫移植后成功临床妊娠，但是出现流产或未分娩活产儿；重复报道或临床数据不完整的文献。
文献检索及筛选策略：设定"uterine transplantation"或"uterus transplantation"为英文检索词，"子宫移植"和"活产"为中文检索词，在PubMed数据库、万方数据知识服务平台及中国知网数据库中，获取子宫移植相关文献。通过浏览所检索文献的题目、摘要和关键词，初筛符合本研究纳入与排除标准的研究文献后，获取全文再次进行筛选，最终获取关于子宫移植后，在移植子宫内临床妊娠，并成功分娩活产儿的相关文献，对于已在其他文献中提及的同一受者，不重复纳入分析；检索时间设定为各文献库建库至2018年12月。
详细阅读纳入研究文献全文，分析纳入研究的接受子宫移植受者的临床病例资料，包括一般临床资料，孕期、分娩及产后情况，以及分娩新生儿情况等。
根据设定的检索策略，在PubMed数据库中，共检索到子宫移植相关文献216篇，通过初筛、复筛，最终获取关于子宫移植后，在移植子宫内临床妊娠，并成功分娩活产儿的相关文献为15篇，包括个案分析、综述及论著，涉及受者为12例，分娩的活产儿为12例。
本研究12例受者临床资料如下。①一般临床资料：12例受者中，在瑞典接受子宫移植并成功分娩活产儿者占66.7%(8/12)。12例受者平均年龄为30岁，12例供者平均年龄为50岁，并且大部分供者为绝经后女性；58.3%(7/12)受者与供者有血缘关系。受者接受子宫移植的主要原因为苗勒管发育不全(Mayer-Rokitansky-Kuster-Hauser，MRKH)综合征，占90.9%(10/11)。除1例在巴西接受子宫移植受者(受者11)采用死亡供体子宫移植外，其余均为活体供体子宫移植(91.7%，11/12)。12例受者受孕方式均为体外受精-胚胎移植(in vitro fertilisation-embryo transfer，IVF-ET)，并且均为单胚胎移植，其中来自瑞典的8例受者均接受单个卵裂期胚胎移植，孕期对其均采用他克莫司、硫唑嘌呤及泼尼松龙组成的三联免疫抑制方案进行免疫抑制治疗。除2例不详外，另外10例受者孕期均通过宫颈活组织检查，判断是否发生移植物抗宿主反应，而进行免疫监测。②受者孕期、分娩及产后情况：10例报道了孕期并发症的受者中，60.0%(6/10)伴产科或其他并发症，主要的产科并发症为妊娠期高血压疾病(4/10)(其中2例具有孤立肾)和妊娠期肝内胆汁淤积症(intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP)(2/10)；分娩的平均孕龄为34＋孕周。12例受者均采取剖宫产术分娩，其中1例(受者1)因"胎心监测提示胎儿窘迫"，于31＋5孕周时采取急诊剖宫产术分娩，另有4例采取择期剖宫产术分娩(受者2、3、8、9)。12例受者剖宫产术中及产后24 h无大出血等严重并发症，产后均存活；75.0%(9/12)受者继续保留子宫(包括1例受者再次成功妊娠)。③分娩的活产新生儿情况：其中11例新生儿的平均体重为2 497 g。12例新生儿中，未发现有出生缺陷者，除1例(受者2分娩新生儿)生后出现轻度呼吸窘迫症状，经肺泡表面活性物质持续气道正压通气治疗2 d后好转外，其余新生儿均无相关并发症发生。对来自瑞典的8例新生儿进行随访至年龄为2个月至3岁，均未见明显异常，来源于其余国家的新生儿的随访情况文献未提及。本研究对纳入文献子宫移植受者及其分娩活产儿临床资料总结，见表1。
本研究纳入文献总结
本研究纳入文献总结
| 受者编号(No.) | 文献(第1作者，文献发表年) | 受者所在国家 | 受者年龄(岁) | 供者年龄(岁) | 受者与供者的关系 | 接受子宫移植的原因 | 单胚胎移植情况 | 受者孕期并发症 | 受者分娩时孕龄(周) |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 1 | Brännström M, 2015[5] | 瑞典 | 35 | 61 | 朋友 | MRKH综合征 | 单个卵裂期胚胎移植 | 先兆子痫 | 31＋5 |
| 2 | Brännström M, 2016[7] | 瑞典 | 28 | 50 | 母女 | MRKH综合征 | 单个卵裂期胚胎移植 | ICP | 34＋4 |
| 3 | Favre-Inhofer A, 2018[3];Dion L, 2019[6] | 瑞典 | 27 | 50 | 母女 | MRKH综合征 | 单个卵裂期胚胎移植 | 无 | 35 |
| 4 | Favre-Inhofer A, 2018[3]；Dion L, 2019[6] | 瑞典 | 27 | 53 | 母女 | MRKH综合征 | 单个卵裂期胚胎移植 | 先兆子痫 | 35 |
| 5 | Favre-Inhofer A, 2018[3]；Dion L, 2019[6] | 瑞典 | 35 | 61 | 朋友 | MRKH综合征 | 单个卵裂期胚胎移植 | 先兆子痫＋ICP | 34＋5 |
| 6 | Favre-Inhofer A, 2018[3]；Dion L, 2019[6] | 瑞典 | 33 | 37 | 姐妹 | MRKH综合征 | 单个卵裂期胚胎移植 | 先兆子痫 | 35＋3 |
| 7 | Favre-Inhofer A, 2018[3]；Dion L, 2019[6] | 瑞典 | 33 | 52 | 母女 | 因宫颈癌行子宫切除术 | 单个卵裂期胚胎移植 | 无 | 34＋ |
| 8 | Favre-Inhofer A, 2018[3]；Dion L, 2019[6] | 瑞典 | 28 | 54 | 母亲的姐妹 | MRKH综合征 | 单个卵裂期胚胎移植 | 无 | 35 |
| 9 | Testa G, 2018[11]; Dion L, 2019[6] | 美国 | 29 | 32 | 陌生人 | MRKH综合征 | 单囊胚移植 | 无 | 33＋1 |
| 10 | Anonymous, 2016[17] | 美国 | 35 | 52 | 陌生人 | MRKH综合征 | — | — | — |
| 11 | Ejzenberg D, 2018[9];Dion L, 2019[6] | 巴西 | 32 | 45 | 已故的陌生人 | MRKH综合征 | 单囊胚移植 | 肾盂肾炎 | 35＋3 |
| 12 | Favre-Inhofer A, 2018[3];Dion L, 2019[6] | 塞尔维亚 | — | — | 同卵双胞胎姐妹 | — | — | — | — |
| 受者编号(No.) | 剖宫产术时机 | 受者结局 | 孕期免疫抑制药物的使用 | 孕期免疫监测(宫颈活组织检查) | 分娩的活产新生儿情况 | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 性别 | 出生体重(g) | Apgar评分(分，1-5-10 min) | 身长(cm) | 头围(cm) | |||||
| 1 | 急诊剖宫产 | 存活，保留子宫 | 三联免疫抑制 | 1次/月 | 男 | 1 775 | 9-9-10 | 40 | 28.5 |
| 2 | 择期剖宫产 | 存活，产后3.5个月行子宫切除术 | 三联免疫抑制 | 1次/月 | 男 | 2 510 | 9-10-10 | 44 | 33 |
| 3 | 择期剖宫产 | 存活，保留子宫 | 三联免疫抑制 | 1次/月 | — | 2 700 | 8-8-8 | — | — |
| 4 | — | 存活，保留子宫 | 三联免疫抑制 | 1次/月 | — | 2 389 | — | — | — |
| 5 | — | 存活，保留子宫 | 三联免疫抑制 | 1次/月 | — | 3 074 | 3-7-10 | — | — |
| 6 | — | 存活，保留子宫，并且再次妊娠成功 | 三联免疫抑制 | 1次/月 | — | 2 552 | 9-10-10 | — | — |
| 7 | — | 存活，保留子宫 | 三联免疫抑制 | 1次/月 | — | 2 300 | — | — | — |
| 8 | 择期剖宫产 | 存活，保留子宫 | 三联免疫抑制 | 1次/月 | — | 2 700 | 8-8-8 | — | — |
| 9 | 择期剖宫产 | 存活，术中同时切除子宫 | 他克莫司、硫唑嘌呤 | 孕期共3次 | 男 | 1 995 | 8-9-10 | — | — |
| 10 | — | 存活，保留子宫 | — | — | 女 | 2 920 | — | — | — |
| 11 | — | 存活，术中同时切除子宫 | 他克莫司、硫唑嘌呤及泼尼松 | 1次/月，至20孕周停止，30及34孕周再次活检 | 女 | 2 550 | 9-10-10 | 45 | — |
| 12 | — | 存活，保留子宫 | — | — | — | — | — | — | — |
注：本研究纳入文献共计涉及12例受者。三联免疫抑制是指，他克莫司、硫唑嘌呤及泼尼松龙。MRKH综合征为苗勒管发育不全综合征，ICP为妊娠期肝内胆汁淤积症。"—"表示文献中未提及此项内容
随着辅助生殖技术的发展，许多不孕症患者实现了生育，但是对于UFI患者的生育问题，目前仍存在很大的困难及挑战[1,2,18]。既往对于UFI女性，尤其是无子宫者，只能通过收养或者代孕获得后代，而不能自己孕育后代。目前，子宫移植使其自己孕育后代成为可能[2,4]。自2002年沙特阿拉伯学者首次报道人子宫移植以来，至今已有包括中国在内的多个国家成功掌握该项技术[2]。随着免疫抑制剂及移植外科技术发展，子宫移植的临床应用也逐渐增加，移植后子宫的存活率提高。值得注意的是，其他人体器官的移植，主要是挽救患者生命，而子宫移植的目的，则是使受者能自己孕育新生命。因此子宫移植存活，还只是移植成功的第一步，受者妊娠并分娩活产儿，才是子宫移植的最终目的。2014年世界上第1例活体子宫移植受者在瑞典成功分娩活产儿，为UFI患者的生育带来希望。尽管目前瑞典、美国及中国等，已有文献报道人子宫移植后分娩活产儿，但是由于受者例数尚少，故对人子宫移植后受者妊娠及分娩情况仍知之甚少。因此，为更好了解及促进人子宫移植技术的发展，很有必要对人子宫移植后受者妊娠情况及母婴结局进行详细探讨。
由于影响不孕的因素很多，并且子宫移植后需长期使用免疫抑制剂以预防移植物抗宿主反应，因此人子宫移植后自然妊娠仍十分困难。目前报道的人子宫移植后获得妊娠的所有受者，均为采取IVF-ET技术助孕[2,19]。胚胎移植通常在人子宫移植后12～14个月进行，并且因考虑多胎妊娠的高风险性，均采用单胚胎移植[20]。尽管人子宫移植后成功妊娠者并不少见，但维持妊娠至晚孕期，并分娩活产儿者不多。例如，2011年，来自土耳其的1例人子宫移植受者，移植术后共有4次妊娠，但第1次为生化妊娠，第2次在8孕周时发生胚胎停育，第3及第4次在7孕周时发生自然流产[3,4,12]。Favre-Inhofer等[3]报道2例人子宫移植受者共发生8次自然流产。虽然导致这些流产的原因目前尚不确切，但主要考虑可能与供者年龄偏大及移植后子宫血流量少有关。Brännström[21]报道2例来自瑞典的受者，接受子宫移植后妊娠失败，其移植的子宫均来自年龄>60岁女性。此外，MRKH综合征患者在进行子宫移植前，需通过回肠/乙状结肠/腹膜代阴道等成形术重建阴道，这对妊娠存在一定不利影响[20]。由于人子宫移植后妊娠结局复杂，并且一些文献报道的数据不充分，因此暂不能进一步详细分析人子宫移植后的总体妊娠情况。基于子宫移植的最终目的是分娩活产儿，因此本研究收集人子宫移植后临床妊娠，并成功分娩活产儿受者的病例资料，包括受者孕期、分娩及产后情况，以及新生儿情况等进行分析，旨在为人子宫移植的进一步应用提供参考。
本研究受者孕期主要的产科并发症为妊娠期高血压疾病及ICP。由于2例具有孤立肾受者均出现先兆子痫症状，因此考虑发生先兆子痫可能与孤立肾有关[5]。此外，另有1例受者孕期发生肾盂肾炎。因此，对接受人子宫移植受者，孕期需进行严密监测，包括制定个体化产前检查方案，并进行相关的多学科随诊，以降低母胎损害及围生期并发症发生率。由于子宫移植术中，仅对子宫血管进行吻合，并未对子宫神经进行任何处理，故移植的子宫理论上是"无感觉的"，受者对胎动及宫缩的感觉十分有限，因此均需采取剖宫产术分娩[2,22]。剖宫产术前，受者可能已接受多次盆腔手术，故导致剖宫产术的难度及风险增大。虽然本研究12例受者术中及术后24 h均未发生大出血等严重并发症，但是剖宫产术前仍应多学科会诊，做好充分准备，以保障子宫移植受者及其分娩新生儿的安全。此外，对于无再次生育要求者，可根据受者意愿，在剖宫产术中同时行子宫切除术，以避免分娩后需继续长期使用免疫抑制剂及再次手术的可能。
基于对子宫移植受者肾功能及分娩安全等因素综合考虑，在确保胎儿成熟的前提下，多选择择期剖宫产术分娩结束妊娠。本研究文献报道的10例受者中，进行剖宫产术时的平均孕龄为34＋孕周，新生儿平均出生体重为2 497 g，并且仅1例出现轻度呼吸窘迫症状，经治疗后好转。这提示，虽然子宫移植受者的孕期风险增高，但是胎儿预后良好。因受者子宫移植后及孕期，均需长期使用免疫抑制剂预防移植物抗宿主反应，故产前应与新生儿科医师积极讨论，充分做好新生儿的抢救及护理准备。纳入本研究的12例新生儿均未发现有出生缺陷。对在瑞典接受子宫移植，并成功分娩受者所生育的8例新生儿随访至2个月至3岁时，也均未见明显异常。但是，子宫移植受者的后代是否存在潜在缺陷或风险，尚需进一步长期观察研究以证实。
随着免疫抑制剂应用的发展，器官移植后发生移植物抗宿主反应的风险已显著降低，并有不少器官移植后成功妊娠及分娩的文献报道[1]。文献报道，肝或肾移植后孕妇所分娩新生儿的活产率约为75%，其中约3%胎儿存在明显的先天性畸形，但是此发生率与正常孕妇分娩的新生儿相似[23,24]。需注意的是，部分新型免疫抑制剂应用于孕妇的安全性仍尚无定论，需进一步研究[1]。在子宫移植术后的免疫监控中，子宫缺少类似肝、肾等器官所具有的敏感生化指标，同时也无类似黄疸、无尿等肝、肾移植后一旦出现移植物抗宿主反应，就会出现的快速反应临床症状。因此，针对子宫移植后免疫抑制及移植物抗宿主反应的监测等问题，尚需进一步研究。临床工作中，对子宫移植受者，需采取个体化免疫抑制疗法，受者在孕期需接受极为密切的免疫抑制及移植物抗宿主反应等方面的监测、随访。对于接受子宫移植受者，孕期除超声监测子宫动脉和胎儿脐动脉的搏动指数，以及胎儿生长情况外，还需定期进行宫颈活组织检查，以判断有无移植物抗宿主反应[4,5]。
2018年12月，Ejzenberg等[9]在Lancet上报道世界第1例使用已故供者捐赠子宫进行子宫移植，在移植子宫内临床妊娠，并成功分娩活产儿的单个病例报道。该例供者捐赠子宫时，处于脑死亡状态。由于目前"子宫移植"领域尚无指南和操作标准，Ejzenberg等公布了摘取子宫的手术流程，并说明与摘取活体捐赠者子宫的不同操作之处。活人作为移植子宫供体，涉及的伦理问题更复杂，这包括供体本身是否还需要子宫的问题。本研究纳入的活人子宫供者，多数为绝经后的老年妇女。但是，老年妇女同样面临被伤害的问题，其身体健康状况呈下降趋势，需额外再承受摘取子宫这一手术带来的健康风险，以及子宫摘除后对其生活质量的影响等。
综上所述，人子宫移植后可成功妊娠并分娩活产儿，是UFI患者实现自己孕育后代的可行治疗方法。目前，人子宫移植后，受者均通过IVF-ET助孕，分娩方式均为剖宫产，围生期受者及新生儿均预后良好。由于受者孕期及产后风险增加，因此需严格按照高危妊娠积极对其进行管理。鉴于目前研究数据有限，除瑞典开展人子宫移植最多，文献报道的受者信息更全面外，其他国家相关报道的数据均不全面。因此，关于人子宫移植后受者孕期及产后管理、免疫抑制剂的使用，以及对其后代的长期影响等，均尚需进一步研究。最后，呼吁该领域尽快出台相关活体、死者的人子宫移植的指南和操作标准。
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突
