探讨广东省唇腭裂患儿受孕月份的分布规律。
以2016—2017年在广东省范围内有产科资质的医疗机构内分娩的围产儿（孕28周至出生后7 d）及产妇为研究对象，将唇腭裂患儿受孕统计年度看成1个圆周，用圆形分布法对其中的先天性唇腭裂患儿的受孕时间进行聚集性分析。
2016—2017年广东省共监测围产儿3 748 435例，检出唇腭裂患儿5591例，其中男性患儿3137例、女性患儿2309例、性别不明或两性畸形患儿145例，排除性别不明患儿共包括唇裂1368例、腭裂913例、唇裂合并腭裂3165例。唇腭裂患儿的受孕高峰有时间聚集性（平均角
= 67.33，P<0.001），唇腭裂患儿的受孕高峰在3月上旬。其中单纯唇裂和唇裂合并腭裂的受孕高峰时间分别是2月下旬和3月中旬，为春季；单纯腭裂的受孕高峰时间差异无统计学意义。女性唇腭裂患儿的受孕时间存在高峰，为3月份，男性患儿的受孕时间差异无统计学意义。
广东省唇腭裂患儿的受孕高峰有时间聚集性，单纯唇裂和唇裂合并腭裂与单纯腭裂可能有不同病因构成，女性患儿的发病更受到季节性影响，春季应加强预防唇腭裂危险因素的暴露。
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唇腭裂是一种常见的结构畸形，发病率约为1‰~2‰[1]。唇腭裂患儿中约30%为病因较明确的综合征型，70%为病因复杂得多的遗传因素和环境因素综合作用的结果，描述疾病时间、空间、人群间的三间分布是识别遗传和环境危害因素的基础工作，如唇腭裂黄种人为高发人群，男女比例能达到2∶1[2]。广东省于1986年建立覆盖58所有产科资质医疗机构的出生缺陷监测体系，2015年该出生缺陷监测体系扩大到广东省所有开展产科业务的医疗机构，规定在广东省范围内医疗机构分娩的围产儿须将包含唇腭裂在内的23种出生缺陷纳入常规监测范围，检出的出生缺陷患儿应填写《出生缺陷儿登记卡》（国统制【2015】166号）并上报到电子信息系统，为获得大样本研究唇腭裂的发生规律（如季节性差异、发生高峰）提供了数据支撑，对探索病因、提出干预措施、降低发生率具有实际意义。本文拟通过利用圆形分布法对唇腭裂患儿的受孕时间进行分析以了解唇腭裂的受孕时间是否有聚集或高峰特征。本文所指唇腭裂包括单发的和合并其它系统畸形的唇裂、腭裂、唇裂合并腭裂及综合征唇腭裂。
广东省于2015年建立覆盖全省的出生缺陷监测体系以监测全省的出生缺陷发生情况，本研究选取2016—2017年在广东省医院内分娩或治疗性引产的唇腭裂缺陷儿为研究对象；唇腭裂个案的纳入符合国际疾病分类ICD-10唇/腭裂分类标准（Q35-Q37组）。本研究将唇腭裂缺陷儿分为唇裂、腭裂、唇裂合并腭裂3类。研究期间内符合唇腭裂分类标准者5591例。监测医院来自广东省21个地级市，覆盖驻粤部属医院及省、市、县属医院。本研究经广东省妇幼保健院医学伦理委员会审查批准，批文号：医伦第[201901023]号。
采用圆形分布法对出生缺陷患儿的出生时间进行聚集性分析。圆形分布法是将具有周期性变化特性的资料，通过三角函数的变换将原始数据线性化，因为许多时间序列数据具有周期性特征，所以可以通过圆形分布法做周期性时间序列中聚集性分析[3]，实现方法参考金丕焕等《医用统计方法（第三版）》[4]。唇腭裂患儿的受孕月份根据分娩或死胎死产时的孕周推算，有记录末次月经的，根据末次月经计算受孕时间，去计算结果的月值和日值纳入计算。由于全人群的分娩量在一年中的各月份间存在波动，所以一年中各月份的受孕人数是有波动的，因此在将受孕月度唇腭裂受孕儿数纳入圆形分布法分析前使用对应的9个月后的围产儿数对其进行了校正。
本研究中将唇腭裂患儿受孕统计年度看成1个圆周，12个月共360°，每月取月中值来计算月中值对应的角度，然后计算月中值角度的正弦和余弦值，乘于该组段的频数（出生缺陷儿数），然后通过以下公式求得度量集中趋势的平均角
，并换算成对应的日期即为出生缺陷高发日期。检验平均角集中趋势是否有意义的统计学分析采用雷氏检验（Rayleigh′s test），检验统计量Z = nr2，通过查表法查找雷氏Z值（Rayleigh′s Z）的临界值表判断平均角
有无统计学意义，其中Z0.05 = 2.99，Z越大，P值越小。本研究所有统计学分析均在Excel与SPSS 18.0软件中进行。
X为余弦均值，Y为正弦均值，r为度量角度离散程度指标，sin
为平均角正弦，cos
为平均角余弦，S平均角
的标准差。
广东省2016—2017年共监测围产儿3 748 435例，报告唇腭裂5591例，唇腭裂检出率为13.82/万。其中男性患儿3137例，女性患儿2309例，性别不明或两性畸形145例；唇腭裂男女性别检出情况见表1。
2016—2017年广东省围产儿唇腭裂男女性别检出情况（例）
2016—2017年广东省围产儿唇腭裂男女性别检出情况（例）
| 年度 | 男 | 女 | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| 唇裂 | 腭裂 | 唇裂合并腭裂 | 唇裂 | 腭裂 | 唇裂合并腭裂 | |
| 2016 | 383 | 184 | 859 | 253 | 199 | 616 |
| 2017 | 453 | 244 | 1014 | 279 | 286 | 676 |
| 合计 | 836 | 428 | 1873 | 532 | 485 | 1292 |
研究共纳入2016—2017年出生的唇腭裂患儿5591例，通过缺陷儿活产分娩或治疗性引产时的孕周回溯计算其受孕月份。5591唇腭裂患儿各受孕月份分布情况见表2和图1。
2016—2017年广东省唇腭裂患儿受孕月份分布（例）
2016—2017年广东省唇腭裂患儿受孕月份分布（例）
| 年度 | 类型 | 月份 | 合计 | |||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | |||
| 2016 | 唇裂 | 52 | 57 | 55 | 57 | 49 | 44 | 54 | 65 | 54 | 52 | 51 | 58 | 648 |
| 腭裂 | 47 | 30 | 32 | 24 | 26 | 36 | 37 | 33 | 26 | 35 | 26 | 33 | 385 | |
| 唇裂合并腭裂 | 136 | 145 | 172 | 102 | 136 | 106 | 127 | 121 | 100 | 116 | 135 | 117 | 1513 | |
| 2017 | 唇裂 | 74 | 72 | 82 | 65 | 61 | 54 | 52 | 50 | 65 | 56 | 54 | 63 | 748 |
| 腭裂 | 47 | 46 | 44 | 38 | 37 | 44 | 56 | 47 | 54 | 51 | 48 | 28 | 540 | |
| 唇裂合并腭裂 | 159 | 163 | 151 | 164 | 164 | 146 | 151 | 130 | 137 | 130 | 126 | 136 | 1757 | |
采用圆形分布法对2016—2017年全部唇腭裂患儿的受孕月份进行聚集性分析。经计算得到平均角
= 67.33，转换成日期为3月9日，标准差S = 143.65，平均角离散程度r = 0.04，平均角
差异有统计学意义（Z = 10.41，P<0.001），唇腭裂患儿的受孕月份具有一定的聚集性。将平均角转换成日期，得到唇腭裂患儿的受孕高峰在3月上旬（表3）。
2016—2017年广东省唇腭裂患儿受孕月份的平均角
计算表
2016—2017年广东省唇腭裂患儿受孕月份的平均角计算表
| 月份 | 角度 | Sin | Cos | fi | fsin | fcos |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 1 | 14.79 | 0.26 | 0.97 | 513 | 130.99 | 495.99 |
| 2 | 45.37 | 0.71 | 0.71 | 510 | 362.95 | 358.29 |
| 3 | 72.98 | 0.96 | 0.30 | 536 | 512.54 | 156.83 |
| 4 | 103.56 | 0.97 | -0.24 | 454 | 441.34 | -106.46 |
| 5 | 133.15 | 0.71 | -0.69 | 477 | 347.00 | -326.23 |
| 6 | 163.72 | 0.28 | -0.96 | 430 | 120.50 | -412.77 |
| 7 | 193.32 | -0.23 | -0.97 | 478 | -110.09 | -465.15 |
| 8 | 223.89 | -0.69 | -0.72 | 447 | -309.90 | -322.14 |
| 9 | 254.47 | -0.96 | -0.27 | 439 | -422.96 | -117.57 |
| 10 | 284.05 | -0.97 | 0.24 | 433 | -420.04 | 105.15 |
| 11 | 314.63 | -0.71 | 0.70 | 439 | -312.42 | 308.41 |
| 12 | 344.22 | -0.27 | 0.96 | 435 | -118.30 | 418.60 |
2016年和2017年各年度唇腭裂患儿受孕高峰时间平均角
分别为51.34和79.66，转换为日期分别为2月21日和3月20日，合并计算后平均角
= 67.33，换为日期为3月9日，Z值均大于相应Z0.05 = 2.99，平均角
差异有统计学意义，说明2016年和2017年唇腭裂患儿的受孕月份均具有一定的聚集性，存在受孕高峰。其中2016年唇腭裂患儿受孕月份的高峰时间是2月下旬；2017年唇腭裂患儿受孕月份的高峰时间是3月上旬（表4）。
2016年和2017年分年度广东省唇腭裂患儿受孕月份的高峰
2016年和2017年分年度广东省唇腭裂患儿受孕月份的高峰
| 年度 | r值 |  | S | 95% CI | Z值 | P值 |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 2016 | 0.04 | 51.34 | 143.93 | 38.14,64.54 | 4.62 | 0.0012 |
| 2017 | 0.05 | 79.66 | 142.17 | 63.04,96.28 | 6.45 | <0.002 |
| 合计 | 0.04 | 67.33 | 143.65 | 47.33,87.33 | 10.41 | <0.001 |
注：
为平均角，S平均角标准差
单纯唇裂和唇裂合并腭裂患儿的受孕高峰时间平均角
分别为43.31和73.09，转换成日期分别为2月12日和3月15日，Z值均大于Z0.05 = 2.99，平均角
差异有统计学意义，说明这种类型的唇腭裂患儿的受孕月份存在高峰。其中单纯唇裂和唇裂合并腭裂的受孕高峰时间分别是2月下旬和3月中旬，为春季；单纯腭裂的受孕高峰时间平均角
= -77.75，Z值小于Z0.05 = 2.99，差异无统计学意义（表5）。
2016—2017年广东省不同类型唇腭裂患儿受孕月份的高峰
2016—2017年广东省不同类型唇腭裂患儿受孕月份的高峰
| 类型 | r值 |  | S | 95% CI | Z值 | P值 |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 腭裂 | 0.03 | -77.75 | 151.65 | -86.04,-83.76 | 0.84 | 0.24 |
| 唇裂 | 0.05 | 43.31 | 139.18 | 33.11,58.44 | 3.82 | 0.027 |
| 唇裂合并腭裂 | 0.06 | 73.09 | 135.38 | 43.80,102.96 | 12.30 | <0.001 |
注：
为平均角，S平均角标准差
广东省不同性别唇腭裂患儿中女性唇腭裂患儿的受孕高峰时间平均角
= 61.26，转换成日期3月3日，Z = 8.32（大于Z0.05 = 2.99），平均角
差异有统计学意义，说明女性唇腭裂患儿的受孕时间存在高峰，为3月上旬；男性唇腭裂患儿的受孕高峰时间平均角
= 67.82，转换成日期为3月9日，Z = 2.83，小于Z0.05 = 2.99，男性唇腭裂患儿的受孕时间高峰差异无统计学意义，见表6。
2016—2017年广东省不同性别唇腭裂患儿的受孕月份的高峰
2016—2017年广东省不同性别唇腭裂患儿的受孕月份的高峰
| 性别 | r值 |  | S | 95% CI | Z值 | P值 |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 男 | 0.03 | 67.82 | 151.71 | 60.16,75.48 | 2.83 | >0.05 |
| 女 | 0.06 | 61.26 | 135.89 | 37.72,84.80 | 8.32 | <0.001 |
注：
为平均角，S平均角标准差
本研究采用圆形分布法分析广东省先天性唇腭裂患儿的受孕日期的分布情况，结果显示总唇腭裂患儿的受孕时间具有集中趋势，单纯唇裂和唇裂合并腭裂的受孕高峰时间分别是2月下旬和3月中旬，为春季；单纯腭裂的受孕高峰时间在一年内无明显的高峰；女性唇腭裂患儿的受孕时间存在聚集性，男性患儿则没有。
唇腭裂是由于在胚胎发育的孕早期第4周至第10周面部的5个原始突起生长和融合障碍所导致[5]，是我国主要出生缺陷之一，也是目前国内外出生缺陷研究中的热点，遗传因素是影响先天性唇腭裂发病率的主要因素之一，其次环境因素及其他一些影响因素，但唇腭裂发病的真正机制尚未能完全确定[6]。空间分布是研究区域遗传负荷和不同地域环境影响的重要角度，我国从1986年建立全国性的出生缺陷监测网络，监测发现唇腭裂流行特征与世界其他地区存在差异，唇腭裂总体发病率低于世界大多数国家，在国内呈现西北地区发病率高而东南地区较低的趋势[7]。
时间序列分析是筛选环境因素影响的另一个重要角度，与出生缺陷相关的环境化学元素一般通过食物进入人体形成累积效应或滞后效应，而食物具有很强的季节性[8]，同时孕妇暴露于空气污染物（氮氧化物、二氧化硫、臭氧等）导致的不良胚胎结局如低体重、早产、先心病、唇腭裂等，空气污染物是具有时间序列特征的[9]。从妊娠结局角度基于分娩时间的时间序列研究发现出生缺陷的发生具有一定的季节性，唇腭裂的发生也有季节性[10]。1988—1991年的一项全国范围内大规模研究发现总唇腭裂患儿的分娩时间高峰在1月份，其中唇裂和唇裂合并腭裂的分娩时间高峰在1月份，而单纯腭裂的分娩时间高峰没有明显的季节性[10]，与本研究中腭裂受孕月份无聚集性结果一致。基于受孕时间对唇腭裂进行时间序列的研究较少，本研究中2016年总唇腭裂患儿的受孕月份高峰时间是2月下旬；2017年总唇腭裂患儿的受孕月份高峰时间是3月上旬，若按平均孕程推算其分娩时间，其分娩时间将与安徽省的一项研究一致[11]。单纯腭裂患儿的受孕时间分布模式有别于单纯唇裂和唇裂合并腭裂患儿的春季受孕高峰特征，说明单纯腭裂的发生机制有一定的特殊性，既往研究也发现单纯腭裂的非综合征比例最高[12]。本研究中单纯唇裂和唇裂合并腭裂的受孕高峰时间分别为2月下旬和3月中旬，正值广东省季节变换期间，以往研究发现这个时间区间广东省的早产等不良妊娠结局发生率也较高[13]，具有明显季节性的大气污染物与其他出生缺陷也有一定相关性[14]。
本研究中单纯唇裂和唇裂合并腭裂的受孕高峰时间分别为春季，通过对唇腭裂患儿的受孕时间规律的分析，为唇腭裂探索唇腭裂的病因提供一定思路，但降低出生缺陷发生率离不开公众健康素养的提高、健康态度的改变、健康生活行为方式的践行。
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突
