探讨前列腺原发胃肠道外间质瘤诊治要点。
回顾性分析我院2017年9月诊治的1例高危原发性前列腺胃肠道外间质瘤临床病理特征资料、随访情况，总结现有文献讨论总结本病诊治心得。
65岁男性，因"前列腺电切术后2年，反复血尿3个月余"入院。术前MRI考虑为来源不清的盆腔巨大实性占位（115 mm×105 mm×85 mm），经直肠穿刺诊断为梭形细胞来源的肿瘤。行盆腔肿瘤切除+膀胱前列腺腺切除+盆腔淋巴结清扫术+Bricker术。术后病理提示为前列腺原发胃肠道外间质瘤[CD117（+）；Dog1（+）；CD34（+）；PSA（+）；AR（+）；P504s（+）；Ki-67（2%）]。术后肿瘤组织全外显子测序提示为C-Kit基因（Exon 11 p.Q556-V560del）存在明显临床意义突变，筛选靶向药物甲磺酸伊马替尼+比卡鲁胺（PSA平稳后停用）口服，术后随访18个月无肿瘤复发及不良并发症。
前列腺原发胃肠道外间质瘤罕见，需与前列腺其他良恶性肿瘤相鉴别诊断。全外显子测序了解其发病高危基因，同时筛选药物辅助治疗可使患者生存获益。
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原发于前列腺的胃肠道外间质瘤较为罕见，目前全世界范围内仅有10余例相关报道，且无统一治疗指南。回顾分析我院诊治的1例高危原发前列腺胃肠道外间质瘤，结合文献分析讨论报道如下。
患者男性，65岁。因"前列腺电切术后2年，反复血尿3个月余"入院。患者无明显下尿路症状（lower urinary tract symptoms，LUTS）症状，无排便困难及腹胀；无恶心、呕吐及体重减轻等异常。患者于2014年行经尿道前列腺电切术，术后病理提示为前列腺增生。查体可及直肠前壁距肛缘4 cm一实性肿物，表面光滑。活动度欠佳，与直肠壁关系密切，肿物上极未触及，退出指套无血染。肛门指检联合腹部触诊可扪及盆腔内质韧偏硬肿物，挤压肿物患者有恶心感，活动度欠佳。
PSA 1.49 μg/L，其余肿瘤标记物正常。血尿常规未见明显异常，肝肾功能及其他血生化检查无明显异常。盆腔增强MRI提示：巨大盆腔肿物（115 mm×105 mm×85 mm），来源可疑为直肠表面系膜可能，大部分位于直肠右前间隙；肿物T1WI呈等信号，T2WI呈不均匀稍高信号，DWI呈稍高信号，增强扫描呈明显均匀强化。病灶推压中下段直肠向左向后移位，局部可疑与直肠分界欠清（距肛缘65 mm、11点钟）。双侧精囊腺向前受压明显，形态显示欠佳。前列腺显示不佳，向前明显推压改变。病变与右侧肛提肌分界不清（图1a～c）。
注：a：T1冠状位；b：T2冠状位；c：T2冠状位；d：穿刺病理；e-f：术后大体标本）
超声引导下经直肠肿物6针穿刺病理提示为：梭形细胞肿瘤。免疫组化：CD117（+），Dog1（+），CD34（+），Ki-67约5%～10%（+），HHF35（-），A-AR（-），A-S100（-）；结合HE形态及免疫组化结果，考虑为胃肠道间质瘤（GIST），排除转移后考虑原发于胃肠道外胃肠道间质瘤（图1d）。
术前拟诊断为胃肠道间质瘤，来源不清。决定行剖腹探查术，术中拟行全盆腔切除术+Bricker术及乙状结肠造口术。术中探查腹腔发现：肿物占据整个盆腔，活动度欠佳。表面光滑，直肠表面系膜光滑。术中冰冻病理提示为胃肠道外间质瘤，其来源为前列腺可能性大。遂更改术式为膀胱前列腺根治性切除术+盆腔淋巴结标准清扫+Bricker术。术后测量肿瘤体积为12.5 cm×8.5 cm×8.0 cm（图1e～f）。
患者术后恢复顺利，排便功能正常。为了解肿瘤致病高危基因及筛选药物治疗，后续进行了肿瘤组织全外显子测序并根据结果筛选药物辅助治疗。
术后病理提示为：前列腺来源的梭形细胞肿瘤，排列呈编织状，核轻度异型，核分裂像罕见（1个/50HPF），未见出血及坏死。免疫组化：Desmin（-），S-100（-），Ki-67约2%肿瘤细胞（+），CD117（+），Dog1（+），Actin（-），CD34（+），AR（+），PSA（+），P504s少许细胞胞浆（+），P63肌上皮（+）。结合免疫组化结果，符合胃肠道外间质瘤（GIST），高危险度，膀胱、精囊腺及输尿管组织均未见肿瘤累及。
术后肿瘤组织全外显子测序，采用dsDNA HS分析试剂盒，肿瘤组织测序深度为306.46层。临床意义突变基因Kit，其蛋白位点：p.Q556_V560del；核酸位点：c.1666_1680del；删失序列为：CAGTGGAAGGTTGTT，该变异在肿瘤中的丰度：17.5%（图2a）。并通过ConsensusPathDB数据库分析本例患者存在的SNV及CNV基因及其相关机制通路，还进一步筛选突变基因相关靶向药物选择（图2b），筛选靶向药物为甲磺酸伊马替尼。结合免疫组化提示雄激素受体阳性，PSA阳性。全外显子测序结果，综合考虑为临床高危型胃肠道外间质瘤。术后给与甲磺酸伊马替尼400 mg/d，联合比卡鲁胺50 mg/d至PSA数值稳定（PSA<0.001 μg/L）3个月后停用。术毕按胃肠道间质瘤诊疗规范常规随访，随访18个月无肿瘤复发及药物相关不良并发症（图2c）。
注：a：基因组染色体拷贝数变化。外层图：基因组拷贝数变化；中间层：基因点突变；最内层：基因插入/缺失；b：SNV及CNV相关突变基因有关机制通路（ http://consensuspathdb.org/YCPDB）；c：术后12个月MRI复查无肿瘤复发
胃肠道间质瘤（gastrointestinal stromal tumors，GIST）是腹腔内常见的肿瘤，其发病率占据腹腔软组织肿瘤的4%～7%[1,2]。起源于胃肠道外软组织的则称为胃肠道外间质瘤（extragastrointestinal stromal tumor，EGIST），与GIST相比EGIST具有相似的病理特征、免疫组化标记物及分子生物学特征。EGIST发病率不到GIST的5%，通常见于50岁以上男性[2]。依据临床病理，EGIST来源常见于肠系膜、腹膜、后腹膜、阴囊、膀胱、卵巢、胰腺及阴道，其中起源于前列腺的EGIST全世界范围内鲜有报道[3,4,5]。
从既往报道来看，前列腺原发的EGIST患者临床症状通常为尿频、尿急、脓尿，尿痛、血尿及排便困难，或合并上述症状中的一个或数个复合症状。早期由于肿瘤体积较小同时缺乏特异性症状难以诊断，并常常出现误诊[3,4,5,6,7,8]。MRI及CT是诊断EGIST的重要影像学手段，MRI不仅能提供肿瘤生长及邻近组织清晰图像，还可鉴别肿瘤有无血肿、坏死及组织良恶性质[8]。组织穿刺病理具有其特征性改变，是诊断EGIST最重要的依据。
EGIST细胞形态为螺旋状排列的梭形细胞，其中细胞质呈簇状，淡粉色的细胞质，细胞膜不完整及细胞核形态不清。其肿瘤上皮细胞还呈现轮状及巣装排列，细胞核不规则分布甚至可出现小细胞核[9]。CD117及CD34是最敏感的免疫组化标记物。至今为止，EGIST病因不甚明确，研究发现其可在C-Kit及血小板源性因子受体α（platelet-derived growth factor receptor-alpha，PDGFRα）外显子突变下介导细胞生长及磷酸化发生[5]。CD117是一种跨膜蛋白受C-kit及PDGFRA突变影响高表达于Cajal细胞细胞膜上，约81%～100%的EGIST表达CD117。CD34是一种分子量11-kda的糖源跨膜蛋白，通常在EGIST中阳性率为50%～70%。Dog1同时可见于约91%的GIST肿瘤组织同时合并C-Kit突变病例。相较于CD117及CD34，Dog1在诊断EGIST中具有更高的特异性及敏感性，在肿瘤细胞形态不清病例中其通常作为最终确诊标记物[10]。除此之外，其他免疫标记物如平滑肌肌动蛋白、结蛋白及S-100也作为诊断标记物临床常规应用。诊断EGIST病理学依据除CD117阳性标记肿瘤细胞，还需结合其细胞特征性形态及免疫组化标记物，有CD117阳性细胞无特征性细胞形态不能确诊EGIST[5]。此外鉴别EGIST其肿瘤良恶性病变目前无指导性意见。既往报道恶性EGIST可有如下病理特征：非典型肿瘤细胞形态、肿瘤坏死、肌质侵犯、血管周围合并环状细胞增生、有丝分裂指数≥10/50/高倍视野、黏膜浸润、神经浸润、脂肪浸润、血管浸润及淋巴结转移[11]。2008年美国国立卫生院出台GIST危险程度分级标准，以此为标准选择术后辅助治疗及随访[5]（表1）。
胃肠道外间质瘤临床病理危险度分级
胃肠道外间质瘤临床病理危险度分级
| 分型 | 肿瘤体积 | 肿瘤有丝分裂指数 |
|---|---|---|
| 超低危 | <2 cm | <5/50/HPF |
| 低危 | 2～5 cm | <5/50/HPF |
| <5 cm | 6-10/50/HPF | |
| 中危 | 5～10 cm | <5/50/HPF |
| >5 cm | >5/50/HPF | |
| 高危 | >10 cm | 任何指数 |
注：HPF为高倍镜视野，本例肿瘤体积12.5 cm，肿瘤有指数1/50/HPF，高危型
对于良性EGIST，目前大多数意见推荐手术根治性切除。手术方案依据肿瘤组织，位置及侵犯邻近组织器官情况综合决策[5]。然而对于间变性或恶性EGIST治疗目前无统一意见，由于缺乏大样本前瞻性临床研究，选择手术以及化疗、新辅助治疗尚无统一意见（表2）。但前期研究证实酪氨酸抑制剂伊马替尼、苏尼替尼可作为临床新辅助药物有效降低GIST患者肿瘤复发率，尤其是GIST患者合并肿瘤细胞CD117阳性表达病例[12]。基础研究报道证实，伊马替尼及苏尼替尼可有效抑制肿瘤细胞酪氨酸及其受体从而抑制其信号转导，降低肿瘤细胞增殖效应[5]。
原发前列腺胃肠道外间质瘤诊治文献报道
原发前列腺胃肠道外间质瘤诊治文献报道
| 文献/PMID | 年龄（岁） | 肿瘤（cm） | 治疗方案 | 随访时间（月） | 临床结局 |
|---|---|---|---|---|---|
| 临床泌尿外科杂志 | 31 | 6.5 | 伊马替尼 | 6 | 无复发 |
| 24137192 | 39 | 10.0 | 前列腺膀胱根治术，伊马替尼 | 24 | 无复发 |
| 24932260 | 50 | 8.0 | 前列腺膀胱根治术 | 6 | 无复发 |
| 山东医学杂志 | 29 | 8.0 | 前列腺膀胱根治术，伊马替尼 | 42 | 无复发 |
| 24932260 | 56 | NA | 局部切除，伊马替尼 | 10 | 无复发 |
| 19222892 | 55 | 10.5 | 伊马替尼 | 12 | 无复发 |
| 25606568 | 50 | 11.0 | 无 | NA | 无复发 |
| 24817976 | 31 | 9.0 | 伊马替尼 | 3 | 无复发 |
| 24817976 | 31 | 6.5 | 伊马替尼 | 3 | 复发 |
| 28418346 | 56 | 6.0 | 前列腺剜除术 | 49 | 复发 |
| 本例 | 65 | 12.5 | 前列腺膀胱根治术，WES，伊马替尼+比卡鲁胺 | 18 | 无复发 |
注：PMID为Pubmed唯一标识码，NA为缺数据
结合以上文献复习资料，本例患者表现为CD117、CD34及Dog1轻度阳性，同时有明显的肿瘤细胞形态。从国立卫生院GIST危险度分型标准来看为高危型，为预防肿瘤术后复发及进展，我们选择肿瘤组织全外显子测序了解其基因突变情况，有利于制定术后随访及用药方案。研究报道全外显子测序（Whole-exon sequencing，WES）在孟德尔遗传相关疾病及罕见疾病中已取得重大突破[13]。Biesecker等[14]在《Nature Genetics》撰文发表评论说：外显子测序使得疾病基因组学成为现实。因此全外显子测序不仅用于孟德尔遗传病研究，随着目前测序技术的发展及成熟，加快了对肿瘤的研究步伐，不仅用于探索恶性肿瘤发病机制还可用于术后靶向药物筛选。因此在本例患者中通过WES研究得到临床意义的C-kit突变，突变蛋白位点为p.Q556_V560del；核酸位点：c.1666_1680del；该变异在肿瘤中的丰度：17.5%。因此筛选伊马替尼作为术后辅助治疗药物。不仅如此，由于肿瘤组织还存在PSA，P504s及AR阳性，由于目前文献对于前列腺原发来源的胃肠道外间质瘤无联合检测前列腺癌相关特征性标记物实践及其相关价值报道。基于本例肿瘤较大，65岁且C-Kit删失序列并非常见模式，为防止肿瘤复发，我们同时试验性加用比卡鲁胺50 mg/d口服至PSA趋于稳定，3个月后停用，避免尿道近端可能残留的前列腺组织增生，从而降低患者肿瘤复发的风险。通过目前术后18个月的随访，患者无肿瘤复发及药物不良反应。
结合该病例诊治心得，同时复习文献我们体会对于前列腺原发的占位病变，术前应通过完善穿刺病理及影像学资料，尽可能得到正确的术前诊断，同时应通过其病理及免疫组织指标进行术前鉴别诊断。从本例患者诊治流程来说，对于复发及罕见前列腺疾病，全外显子测序探索肿瘤发病机制，筛选药物治疗可能使患者生存获益，有利于随访及治疗计划的制定，降低患者术后肿瘤复发率。
