探究再次肾移植受者和移植肾存活情况及长期预后影响因素。
回顾性分析1991年1月1日至2017年12月31日于浙江大学医学院附属第一医院肾脏病中心接受肾移植受者临床资料。共纳入再次肾移植受者37例，首次肾移植受者5 374例。根据再次肾移植受者移植肾存活时间长短，将其分为长期存活组(19例，>5年)和短期存活组(18例，≤5年)。采用成组t检验比较长期和短期存活组供受者年龄、首次与再次肾移植间隔时间、HLA错配数和再次移植供肾冷/热缺血时间。采用卡方检验比较长期和短期存活组受者性别、再次移植供肾类型、再次移植前后群体反应性抗体阳性比例、首次移植失功移植肾切除比例、再次移植前免疫诱导比例及再次移植后移植肾功能延迟恢复(DGF)和急性排斥反应发生比例。采用Kaplan-Meier法分析再次和首次肾移植受者/移植肾1、5和10年存活率。采用Cox比例风险模型分析影响再次肾移植术后移植肾长期存活影响因素。P<0.05为差异有统计学意义。
截至2018年3月1日，37例再次肾移植受者中位随访时间为152个月(11～323个月)，2例死亡，18例发生移植肾失功，17例移植肾功能稳定。5 374例首次肾移植受者中位随访时间为108.9个月(0.1～350.0个月)，459例死亡，1 343例发生移植肾失功。再次移植组受者/移植肾1、5和10年存活率分别为86%/81%、86%/62%和82%/36%，首次移植组受者/移植肾1、5和10年存活率分别为99%/98%、93%/89%和88%/80%。再次移植组移植肾1、5和10年存活率均低于首次移植组(χ2＝60.816、25.110和43.900，P均<0.05)；再次移植组受者1年存活率低于首次移植组，差异有统计学意义(χ2＝40.409，P<0.05)。长期和短期存活组受者再次移植后移植肾DGF和急性排斥反应发生比例差异均有统计学意义(χ2＝4.039和4.748，P均<0.05)。Cox回归分析结果示DGF和急性排斥反应是影响再次肾移植受者移植肾长期存活的独立危险因素，差异有统计学意义(RR＝4.317和4.571，P均<0.05)。
再次肾移植受者移植肾存活率低于首次肾移植受者，DGF和急性排斥反应是影响再次移植受者移植肾存活的独立危险因素。
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近年来随着我国器官移植的快速发展，肾移植术后受者/移植物存活率逐年提高，但仍有部分受者术后会发生移植肾失功。移植肾失功后可选择透析或再次肾移植进行治疗，后者疗效更佳[1,2]。研究表明，发生移植肾失功的受者再次肾移植率为5%～14%[3,4]，再次移植后移植肾存活率低于首次肾移植，且排斥反应发生率也明显升高[5,6,7]，但也有研究认为首次及再次肾移植受者术后受者/移植肾存活率无显著差异[8,9]。本研究回顾性分析浙江大学医学院附属第一医院肾脏病中心接受再次肾移植受者临床资料，探讨影响再次肾移植受者和移植肾长期预后相关因素，现报道如下。
1991年1月1日至2017年12月31日本院共施行肾移植术5 411例，首次肾移植受者5 374例，再次肾移植受者37例。再次肾移植受者中男性28例，女性9例；原发病：慢性肾小球肾炎32例、高血压肾病3例、糖尿病肾病和多囊肾各1例。37例再次肾移植受者其首次肾移植供肾来源：尸体供肾28例，活体供肾9例；供肾中位冷、热缺血时间分别为8.6 h(0.5～17.0 h)和7.6 min(1.0～11.0 min)。首次肾移植失败原因：慢性移植肾肾病22例、急性排斥反应7例、慢性排斥反应5例、超急性排斥反应2例和移植肾动脉狭窄1例。首次与再次肾移植平均间隔时间(15±5)年，再次肾移植时平均年龄(41±11)岁。再次肾移植供肾来源：尸体供肾20例，活体供肾17例；供肾中位冷、热缺血时间分别为8.3 h(0.8～15.3 h)和5.4 min(1.5～7.3 min)。再次肾移植受者中18例切除原失功移植肾，19例保留；再次肾移植术后7例发生急性排斥反应，9例发生移植物功能延迟恢复(delayed graft function，DGF)。
37例再次肾移植受者首次肾移植前HLA配型示12例无错配、7例4个错配位点、9例3个错配位点、5例2个错配位点、4例1个错配位点。再次肾移植前HLA配型示18例无错配、1例6个错配位点、6例4个错配位点、7例3个错配位点、3例2个错配位点、2例1个错配位点。再次肾移植受者首次移植时23例群体反应性抗体(panel reactive antibodies，PRA)阴性，14例PRA阳性。14例PRA阳性受者再次移植前分别接受1～5次血浆置换，且在选择供者时避开HLA致敏位点。37例再次肾移植受者ABO血型A型9例，B型8例，O型17例，AB型3例。再次肾移植时供受者ABO血型均相容，淋巴细胞毒交叉配合试验(complement dependent cytotoxity，CDC)均为阴性。
37例再次肾移植受者纳入再次移植组，5 374例首次肾移植受者纳入首次移植组。此外，根据再次肾移植组受者移植肾存活时间长短将其分为长期存活组(19例，>5年)和短期存活组(18例，≤5年)。本研究经医院伦理委员会审核通过。
37例再次肾移植受者再次肾移植术后均采用他克莫司/环孢素＋吗替麦考酚酯(mycophenolate mofetil，MMF)/硫唑嘌呤＋糖皮质激素三联免疫抑制方案。他克莫司初始剂量0.05～0.10 mg·kg－1·d－1，移植术后1个月内血药浓度谷值控制在10～12 ng/L，之后根据血药浓度调整用量。环孢素初始剂量6～8 mg·kg－1·d－1，移植术后1个月内血药浓度谷值控制在200～250 μg/L。MMF剂量为1.0～1.5 g/d。术中应用1.0 g甲泼尼龙，术后3 d每日用量分别为0.50、0.25和0.25 g，术后第4天调整为口服泼尼松，初始剂量80 mg/d，每日减少10 mg，至20 mg/d后维持，3～6个月后逐渐减至5～10 mg/d维持。20例受者再次肾移植术后应用抗胸腺细胞球蛋白行免疫诱导治疗，剂量为1～3 mg·kg－1·d－1，连用10 d；12例受者术前2 h及术后第4天分别静脉输注5 mg CD3单克隆抗体行免疫诱导治疗，余5例未接受免疫诱导。
术后1年内根据受者尿量、非感染性发热、高血压和血清肌酐等临床症状和指标综合判断是否发生排斥反应，必要时行移植肾穿刺活检证实，病理诊断根据Banff 2015年标准[10]。以恢复透析、移植肾切除或受者死亡为再次肾移植失败的结局指标。
采用SPSS 24.0统计软件进行数据处理。正态分布计量资料采用均数±标准差(
±s)表示，采用成组t检验比较长期和短期存活组供受者年龄、首次与再次肾移植间隔时间、HLA错配数和再次移植供肾冷/热缺血时间。计数资料以百分数表示，采用卡方检验比较长期和短期存活组受者性别、再次移植供肾类型、再次移植前后PRA抗体阳性比例、首次移植失功移植肾切除比例、再次移植前免疫诱导比例及再次移植后DGF和急性排斥反应发生比例。采用Kaplan-Meier法分析再次和首次肾移植组受者/移植肾1、5和10年存活率。采用Cox比例风险模型分析影响再次肾移植术后移植肾长期存活影响因素。P<0.05为差异有统计学意义。
截至2018年3月1日，37例再次肾移植受者中位随访时间为152个月(11～323个月)，2例死亡，18例发生移植肾失功，余17例移植肾功能稳定。5 374例首次肾移植受者中位随访时间为108.9个月(0.1～350.0个月)，459例死亡，1 343例发生移植肾失功。
再次移植组受者/移植肾1、5和10年存活率分别为86%/81%、86%/62%和82%/36%，首次移植组受者受者/移植肾1、5和10年存活率分别为99%/98%、93%/89%和88%/80%。再次移植组各时间点移植肾存活率均低于首次移植组(χ2＝60.816、25.110和43.900，P均<0.05)；再次移植组受者1年存活率低于首次移植组，差异有统计学意义(χ2＝40.409，P<0.05)。再次移植组受者/移植肾生存曲线见图1。
长期和短期存活组再次肾移植移植肾DGF和急性排斥反应发生比例差异均有统计学意义(χ2＝4.039和4.748，P均<0.05)。两组供受者年龄、受者性别、再次移植供肾类型、首次与再次肾移植间隔时间、HLA错配数、再次移植供肾冷/热缺血时间、再次肾移植前后PRA阳性比例、首次移植失功移植肾切除比例和再次移植前免疫诱导比例等差异均无统计学意义(P均>0.05)。详见表1。
再次肾移植受者移植肾长期存活影响因素分析
再次肾移植受者移植肾长期存活影响因素分析
| 组别 | 例数 | 供者年龄( ±s，岁) | 再次移植供肾类型(活体/尸体，例) | 受者年龄( ±s，岁) | 受者性别(男/女，例) | 首次与再次肾移植间隔( ±s，年) | HLA错配数( ±s，个) | 再次移植供肾热缺血时间( ±s，min) |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 长期存活组 | 19 | 37±9 | 10/ 9 | 40±12 | 13/6 | 5±3 | 1.2±1.7 | 5.5±2.6 |
| 短期存活组 | 18 | 36±8 | 7/11 | 44±10 | 15/3 | 5±4 | 2.0±1.8 | 5.9±2.5 |
| t/χ2值 | － | －0.338 | 0.703 | 1.131 | 1.117 | 0.506 | 1.359 | 0.431 |
| P值 | － | >0.05 | >0.05 | >0.05 | >0.05 | >0.05 | >0.05 | >0.05 |
| 组别 | 例数 | 再次移植供肾冷缺血时间( ±s，min) | 再次移植前PRA(阳性/阴性，例) | 再次移植后PRA(阳性/阴性，例) | 首次移植失功移植肾切除(是/否，例) | 再次移植前免疫诱导(有/无，例) | 再次移植后DGF(有/无，例) | 再次移植后急性排斥反应(有/无，例) |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 长期存活组 | 19 | 412±253 | 3/16 | 4/15 | 12/7 | 17/2 | 2/17 | 1/18 |
| 短期存活组 | 18 | 508±234 | 5/13 | 6/12 | 11/7 | 12/6 | 7/11 | 6/12 |
| t/χ2值 | － | 1.206 | 0.784 | 0.707 | 2.179 | 2.873 | 4.039 | 4.748 |
| P值 | － | >0.05 | >0.05 | >0.05 | >0.05 | >0.05 | <0.05 | <0.05 |
注：－.无数据；PRA.群体反应性抗体；DGF.移植肾功能延迟恢复
将单因素分析中有统计学意义的影响因素纳入Cox比例风险模型进行回归分析，结果示DGF和急性排斥反应是影响再次肾移植后移植肾长期存活的独立危险因素，差异均有统计学意义(P均<0.05)。详见表2。
再次肾移植受者移植肾长期存活影响因素Cox比例风险模型分析结果
再次肾移植受者移植肾长期存活影响因素Cox比例风险模型分析结果
| 相关因素 | 回归系数(β) | RR值 | 95%可信区间 | P值 |
|---|---|---|---|---|
| 移植肾功能延迟恢复 | 1.463 | 4.317 | 1.561～11.941 | <0.05 |
| 急性排斥反应 | 1.520 | 4.571 | 1.606～11.941 | <0.05 |
尽管近年来肾移植外科技术日趋成熟且临床效果明显改善，但部分受者术后仍会发生移植肾失功，此类受者可选择透析或再次肾移植治疗。尽管有研究认为受者再次肾移植术后生存质量良好，但随着移植次数增多，术后各类并发症发生风险均高于首次移植[1,2]。Arnol等[11]研究发现，再次肾移植(176例)和首次肾移植(966例)受者/移植肾1、5、10和15年存活率分别为87.5%/89.5%、73.6%/74.9%、52.8%/52.1%和39.2%/35.2%，差异均无统计学意义。韩澍等[12]研究结果表明，再次肾移植受者移植肾1、3和5年存活率分别为69.6%、52.2%和47.8%，低于首次肾移植组(88.7%、78.2%和66.1%)；但两组受者1、3和5年存活率差异均无统计学意义。本研究结果表明，再次肾移植受者移植肾1、5和10年存活率均低于首次肾移植受者。
影响再次肾移植临床疗效包括免疫性和非免疫性因素。前者包括首次肾移植后移植肾存活时间短(尤其是发生超急性排斥反应)、PRA水平、供者特异性抗体(donor-specific antibody，DSA)和HLA错配等[13,14,15,16]；后者包括年龄、性别、供肾来源、失功移植肾切除与否及是否合并糖尿病等[17,18]。本研究Cox回归分析示DGF和急性排斥反应是影响再次肾移植受者移植肾长期存活的独立危险因素。PRA作为评价受者再次肾移植致敏情况的重要指标，一直以来备受关注。妊娠、输血和器官移植是PRA高致敏的主要原因，而PRA高致敏状态将影响肾移植术后移植肾功能和长期存活[19,20]。对于PRA阳性受者应选择HLA匹配程度高、术前DSA阴性的供肾。Paramesh等[21]发现HLA错配数越高，移植术后急性排斥发生率越高。贾保祥等[22]分析移植术前HLA错配数对移植肾功能的影响，51例受者HLA错配数≤4个，肾功能良好者占86.27%(44/51)；70例受者错配数>4个，肾功能良好者占68.57%(48/70)，二者差异具有统计学意义。本研究结果表明，术前PRA阳性与否对再次肾移植移植肾存活无影响，可能与受者术前HLA配型较好、避开敏感位点有关。
近年来已逐步证实，器官移植受者预存或新生DSA不仅是抗体介导排斥反应(antibody mediated rejection，ABMR)发生的重要原因，也是影响移植术后长期预后的主要因素[23,24,25]。但随着研究深入，术前PRA高致敏受者如接受DSA阳性但IgG3-DSA阴性供肾，移植效果良好，这对于增加供肾来源和减少移植等待时间具有重要意义；其次，对于移植术后存在新生DSA受者，可通过检测IgG3-DSA评估ABMR发生风险，以此调整受者脱敏治疗和免疫抑制方案[26]。此外，Fernandez-Fresnedo等[27]将肾移植术后出现DSA或PRA明显升高的受者与术后未出现DSA的受者进行对比，发现两组急性排斥反应发生率分别为77%和10%，且前者因急性排斥反应造成的移植物丢失率高达7%～8%，而后者为1%～9%；同时研究人员还发现所有移植物失功的受者体内均存在HLA-Ⅰ类DSA，且在急性排斥反应发生前几天就可检测到，因此该研究认为肾移植术后HLA-Ⅰ类DSA可作为预测急性排斥反应和免疫性移植物失功的指标。由于本研究为回顾性研究，纳入受者时间跨度大，检测技术水平存在差异，因此未能进一步分析再次肾移植受者DSA水平等相关因素。
本研究结果提示再次肾移植受者移植肾存活率低于首次肾移植受者。DGF和急性排斥反应是影响再次肾移植受者移植肾存活的独立危险因素。但由于首次和再次肾移植受者间样本量相差较大，尚待纳入更多再次肾移植病例来进一步分析。
