门静脉血栓形成(PVT)是指门静脉主干以及门静脉属支内血栓形成。由于PVT常缺乏特征性表现，主要依赖于术前影像学检查发现，甚至在术中偶然发现PVT。随着我国肝移植事业的不断发展，移植过程中发现PVT的案例越来越多，PVT已不再是肝移植禁忌证。因此，针对PVT的诊断、治疗以及移植过程中的处理方法显得尤为重要。本文根据国内外最新研究进展及经典文献报道，对肝移植中PVT展开综述。
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PVT是指门静脉主干及其属支(包括脾静脉、肠系膜上静脉)因多种因素导致血液凝固和血栓形成。Starzl团队回顾性分析1989年10月至1994年2月美国匹兹堡医学中心行原位肝移植的退伍老兵临床资料，发现在等待肝移植期间，术前或术中PVT发病率高达26%[1]；但该项研究存在局限性，研究对象均为退役军人，且均存在肝硬化，近一半患者肝功能分级为Child C，人群资料分布不够全面，难以说明总体的流行病学情况。英国一项回顾性研究发现，779例肝移植受者中有63例在术前或术中发现PVT(8.1%)[2]。PVT在种族中的分布亦有差异。Bezinover等[3]通过分析美国器官共享联合网络(United Network for Organ Sharing，UNOS)系统的数据发现，美籍非裔肝移植受者PVT发病率显著低于其他种族，但具体原因仍有待进一步研究。大多数肝移植受者是在手术过程中发现PVT，而非进入等待肝移植队列时，这提示需对等待肝移植的患者进行规律筛查。
对多数终末期肝病患者来说，血流动力学异常是导致PVT的主要因素。肝硬化发生时，肝内大量再生结节形成，入肝阻力明显增加，门静脉入肝血流速度下降，导致大量血液淤积在门静脉内，极易导致PVT。据报道，肝硬化门静脉高压患者中PVT发生率达6.6%[4] 。意大利一项对100例肝硬化患者的回顾性研究发现，与其他血栓形成因素相比，门静脉流速降低是PVT的有效预警因素，然而该研究并未得出门静脉流速降低的具体数值[5]。Stine等[6]研究也发现，肝硬化患者门静脉血流速度下降是PVT的主要危险因素，且流速低于15 cm/s是PVT的高危因素。Yang等[7]认为肝硬化患者脾静脉和胃冠状静脉的内皮细胞存在广泛损伤，内皮细胞损伤不仅易形成附壁血栓，而且能释放或激活影响细胞生长、迁移及细胞外基质状态的多种介质，这些介质又能直接或间接参与脾静脉和胃冠状静脉壁类似粥样硬化斑块的形成过程。
此外，大多数肝移植受者移植前往往处于肝功能失代偿阶段，凝血功能多处于紊乱状态，凝血因子和凝血酶等凝血相关蛋白以及抗凝酶和蛋白C等肝脏合成的抗凝因子合成均减少，二者处于极其脆弱的平衡状态，一旦出现失衡将导致出血倾向或血栓形成可能。研究发现，肝硬化合并PVT的患者多伴有凝血酶原时间异常，人血浆蛋白S、C和抗凝血酶缺乏，以及亚甲基－四氢叶酸还原酶基因突变等，这些均可导致或促进血栓形成[8,9]。另一项研究发现，当肝硬化脾功能亢进时，通过分析经颈静脉肝内门体分流术(transjugular intrahepatic portosystemic shunt，TIPS)取得的门静脉血样，发现与深静脉血栓形成的相关指标(如D-二聚体、内毒素和粘附物质P-selectin等)均明显高于正常对照组；而与抗凝相关的指标，如组织因子旁路抑制物的含量却明显低于正常对照组，提示严重肝硬化患者门静脉内血液呈高凝状态，易导致PVT[10] 。
近年来，有许多与凝血相关新的蛋白酶或蛋白被报道与PVT相关。Hidaka等[11]进行的双盲试验结果表明，PVT患者补充凝血酶-Ⅲ后，PVT明显缩小，提示PVT患者可能缺乏抗凝血酶-Ⅲ。Wei等[12]对脾切除术后PVT患者进行凝血与血栓形成的指标分析，发现PVT组肝硬化患者脾切除术后第1、3天的血小板选择素蛋白水平显著高于无PVT组，提示血小板选择素蛋白在PVT中具有重要意义。Mikua等[13]在肝硬化失代偿患者中对ADAMTS-13(一种可水解vWF因子的蛋白酶体，由肝脏星型细胞合成)进行研究，发现PVT患者ADAMTS-13含量较无PTV患者明显下降，肝硬化失代偿患者ADAMTS-13显著低于正常人群，由此推测低水平ADAMTS-13导致血液中vWF因子含量增加，进而导致血小板异常聚集、血栓形成。血小板活性提高也是PVT的重要因素，Matsui等[14]对sGP-Ⅳ(可溶性糖蛋白-Ⅳ，反映血小板活性标志物)进行研究，发现肝硬化患者虽然血小板计数下降，但是其sGP-Ⅳ含量却明显提高，PVT肝硬化患者sGP-Ⅳ与血小板计数比值明显高于无PVT肝硬化患者，提示血小板活性对PVT影响更大。
PVT临床表现主要与门静脉阻塞程度以及血栓蔓延范围和形成快慢相关。大部分患者无任何症状与表现，多在肝移植术前影像学评估中偶然发现，并且PVT临床症状缺乏特异性，与门静脉高压所引起的症状难以区分。慢性PVT往往导致胃肠道淤血、水肿，进而出现纳差、乏力、腹胀甚至便血等症状。此时，由于肝动脉的代偿作用，肝功能损害往往不会马上表现出来，但门静脉高压引起的腹水需要进一步与肝硬化失代偿引起的腹水相鉴别。慢性PVT会逐渐增加门静脉血流入肝阻力，在原有肝硬化的基础上进一步加重门脉静高压的症状，严重者可致胃底食管静脉曲张、破裂出血。急性PVT常首先累及肠系膜上静脉及其分支，导致急性发作的严重腹痛，病情继续进展可出现肠坏死、穿孔，继而发生腹膜炎，出现腹膜刺激征和肠鸣音消失等。腹腔穿刺可见血性腹水，此时病情较为凶险，患者病死率可达50%[20] 。
彩色多普勒超声可用于PVT的常规筛查。Yerdel等[2]报道，超声检查PVT的总体敏感度与特异度分别为73%和99%，随着PVT阻塞程度的加重，超声诊断敏感度会进一步上升；根据Yerdel分级，超声诊断Ⅰ级PVT的敏感度仅为48%，而诊断Ⅲ、Ⅵ级PVT的敏感度达100%，无假阴性病例，但在进一步区分PVT的范围上，超声检查则存在局限性。增强CT以及MRI的应用，可以让外科医师准确评估门静脉阻塞以及周围血管曲张情况，但是在评估门静脉内血流量及流速方面不如超声检查。CT血管造影(CT angiography，CTA)及磁共振血管成像清晰，肝移植术前应常规行CTA或增强CT检查，充分评估门静脉情况。
肝移植术中门静脉重建十分重要，良好的门静脉血供对术后移植肝的存活至关重要。因此，肝移植术中处理PVT，需要先对其进行合理、系统分级，主要关注点在于门静脉主干及肠系膜上静脉的阻塞程度以及PVT的蔓延范围。国际上PVT分级标准较多，详见表1。
门静脉血栓形成分级
门静脉血栓形成分级
| 文献 | Ⅰ级 | Ⅱ级 | Ⅲ级 | Ⅵ级 |
|---|---|---|---|---|
| Yerdel等[2] | 门静脉阻塞程度<50%，远端肠系膜上静脉通畅 | 门静脉阻塞程度>50%，远端肠系膜上静脉通畅 | 门静脉完全栓塞，肠系膜近端血栓栓塞，肠系膜静脉远端尚通畅 | 门静脉主干和肠系膜上静脉管腔完全栓塞 |
| Stieber等[21] | 血栓仅限于门静脉主干，无论阻塞程度 | 血栓蔓延至肠系膜上静脉，脾静脉尚通畅 | 门静脉完全栓塞且血栓蔓延至脾静脉和肠系膜上静脉通畅 | 门静脉、脾静脉和肠系膜上静脉均完全栓塞 |
| Kim等[22] | PVT位于肠系膜上静脉与脾静脉汇合点上 | PVT蔓延至肠系膜上静脉与脾静脉汇合点下，远端肠系膜上静脉尚通畅 | PVT蔓延至远端肠系膜上静脉，伴冠状静脉侧支形成 | 门静脉主干、肠系膜上静脉和脾静脉完全血栓栓塞，冠状静脉血栓形成 |
| Bauer等[23] | 门静脉阻塞程度≤25% | 门静脉阻塞程度26%～50% | 门静脉阻塞程度51%～75% | 门静脉阻塞程度>75% |
| Charco等[24] | 血栓仅限于门静脉(包括部分与完全阻塞) | 血栓蔓延至肠系膜上静脉近端，可再通 | 弥漫性血栓形成伴侧支循环扩张 | 弥漫性血栓形成，不伴侧支循环扩张 |
| Jamieson等[25] | 血栓仅限于门静脉与肠系膜汇合处上，无论阻塞程度 | 血栓蔓延至肠系膜上静脉内，但肠系膜上静脉尚通畅 | 弥漫性血栓形成，但具有较大的侧支循环 | 弥漫性血栓形成，伴纤细的侧支循环 |
注：PVT.门静脉血栓形成
肝移植术中对PVT的处理旨在恢复门静脉正常血供，保证移植物存活，使受者获得良好预后。血栓仅局限于门静脉主干内且阻塞程度较低的情况下，推荐切除，行供、受者门静脉端端吻合，恢复生理性门静脉血供。切除方法主要有外翻式血栓切除及血栓联合内膜切除[26,27]，后者相对于前者来说切除了门静脉的内皮层，损伤血管内膜，使门静脉血流直接暴露于内膜下组织因子，术后更易形成新的血栓，然而关于二者之间的优劣缺少更进一步的大规模临床研究。门静脉重建方式可分为生理性与非生理性两种方法。生理性门静脉重建是指恢复肠系膜静脉系统血液回流到肝脏，最常见为供肝门静脉与受者门静脉端端吻合，其次为供肝门静脉与受者肠系膜上静脉或肠系膜下静脉吻合、与受者粗大曲张的侧支循环吻合。非生理性门静脉重建指供肝门静脉与肠系膜静脉系统无法实现直接吻合，只能选取非门静脉系统来源的血管进行重建，包括门静脉动脉化、门静脉与左肾静脉端端吻合以及门腔静脉半转位[28] 。
当PVT蔓延至肠系膜上静脉，远端肠系膜上静脉尚通畅的情况下，仍应首先尝试切除，当术中判断无法完整切除时，这段病变血管则应当切除、弃用。此时，供、受者之间门静脉重建需要通过搭桥血管重建门静脉[29,30] 。搭桥血管可来源于供者髂血管，在供肝获取时一并获取，亦可使用人工血管，搭桥血管材料的选择上并未发现明显优劣[31] 。门静脉重建过程中，门静脉搭桥方式又可进一步分为"interposition graft"与"jumping graft"。前者指受者门静脉连同血栓部分切除后供肝门静脉长度不够，需桥接一段适当长度的血管以完成门静脉重建；后者是在门静脉系统广泛血栓形成的情况下，血栓无法完全切除，需要避开因血栓阻塞的门静脉区段，寻找血流足够充分的门静脉侧支循环进行门静脉重建[22] 。
对于门静脉系统血栓广泛形成且门静脉内血栓机化，难以行血栓外翻式切除，尤其是严重肝硬化伴门静脉高压的患者，门静脉重建显得极其复杂。即使如此，仍应首先尝试血栓切除以及门静脉端端吻合。对于门静脉彻底栓塞、广泛交通支静脉曲张的患者，首先应考虑寻找1根粗大、血流量丰富的交通支行门静脉端侧或端端吻合，恢复门静脉生理性血供[32] 。Safwan等[33]报道1例门静脉内陈旧性血栓形成伴钙化的患者行肝移植时，血栓切除失败且肠系膜上静脉搭桥亦无法恢复足够血供的情况下，发现胃小弯侧冠状静脉极度曲张，遂行供肝门静脉与冠状静脉端侧吻合，吻合后门静脉血流量达4 L/min，术后第1天超声检测流速达30～40 cm/s，门静脉入肝血流充足，术后患者恢复顺利，无明显并发症。胆总管旁曲张静脉亦可用于门静脉重建，尤其在活体肝移植中，许多案例报道了应用胆总管旁曲张静脉作为入肝门静脉的血供，均获得了良好预后[34,35,36] 。胃左静脉与右结肠静脉亦可作为良好的门静脉血供[37,38] 。此外，对于Yerdel Ⅵ型的PVT，且曲张的门静脉侧支无法提供足够的血供，可考虑左肾静脉与供肝门静脉端端吻合的手术方式[39,40]。Aktas等[41]对比了供肝门静脉－左肾静脉吻合与门静脉－曲张静脉吻合的手术方式，发现二者预后无明显差别。部分肝移植受者存在粗大的脾肾分流，结扎其左肾静脉，可有效增加脾静脉入肝血流量，解决门静脉重建后血供不足的问题[42]。Golse等[43]分别采用门静脉－左肾静脉吻合与左肾静脉结扎增加门静脉入肝血流量，发现术后受者生存率无显著性差异，而在门静脉完全栓塞、血栓切除失败的情况下，前者的处理方式更具有可操作性。
在上述处理方式均失败的情况下，门腔静脉半转位被认为是治疗PVT、恢复供肝门静脉血供的最后手段。由于下腔静脉直径远大于门静脉，需要先将下腔静脉离断，缝合部分下腔静脉远心断端，使剩余开口的直径与门静脉相匹配后行端端吻合[44,45] 。但该方式的弊端也显而易见，可导致术后发生严重的下肢静脉曲张、顽固性腹水和下腔静脉－门静脉吻合口静脉血栓再形成，甚至移植物无功能。
随着技术的进步以及手术器材的改进，越来越多的门静脉重建新技术被报道，外科医师更愿意选择行生理性门静脉重建。Soejima等[46]将术中超声与血栓切除技术相结合，针对PVT蔓延至肠系膜上静脉胰腺段甚至更远端的情况，在直视下行外翻式切除，尽量切除肉眼可见的血栓，胰腺段血栓则在超声引导下取栓；该方法较适用于急性PVT且尚未机化的情况，而对于慢性PVT伴血栓机化使用该方法可能会损伤门静脉。Mils等[47]在术中应用球囊扩张取栓并结合门静脉侧支循环结扎的方法，成功对2例PVT伴门静脉狭窄的受者进行门静脉生理性重建。Gavara等[48]报道在肝移植术中，结扎肝硬化所致门体分流侧支循环对比不结扎侧支循环的受者术后生存率更佳，并可预防肝性脑病、再次PVT。
肝移植术前PVT对预后的影响，各移植中心报道不一。肝移植术前比较Yerdel Ⅰ级的PVT受者与术前或术中未发现PVT的对照组受者术后5年生存率，未发现明显差异；而Yerdel Ⅳ级的PVT受者术后5年生存率可低至62%，提示随着血栓分级的升高，术后5年生存率呈递减趋势[2] 。西班牙一项回顾性研究根据PVT阻塞程度将48例肝移植PVT受者分为完全与部分阻塞组，发现完全阻塞组短期死亡率明显高于部分阻塞组，术后总体PVT再次发生率达8.33%[49] 。Stine等[50]利用UNOS系统研究肝移植术后并发症，发现术前PVT会增加术后移植肝动脉血栓形成的风险，继而增加术后移植物无功能的风险，是术后动脉血栓形成的独立危险因素，但具体原因还有待进一步研究。国外文献报道显示，术前PVT肝移植受者预后基本一致，短期预后与PVT阻塞程度及范围相关，门静脉完全阻塞肝移植受者预后明显较部分阻塞者差，而门静脉主干中存在少许血栓对受者预后无任何影响[15]。肝移植术中存在PVT明显增加手术难度，术中血液制品用量、手术总时长和ICU住院时间均明显增加，且术后再次发生PVT的风险增加[51,52,53,54] 。此外，活体肝移植PVT受者术中无肝期较无PVT者更长，但二者长期预后无显著差异[55] 。
肝移植术后急性PVT是术后重要的血管并发症。据报道，成人肝移植术后急性PVT发病率约为3%～7%[56,57]。儿童活体肝移植与成人肝移植术后PVT发病率较接近，约为5%[58]。肝移植术后PVT的发病率虽然不高，但若未及时发现并干预，往往会导致严重后果，甚至需再次肝移植。
肝移植术后PVT的危险因素主要包括：(1)术前受者存在PVT；(2)应用人工血管或冻存血管；(3)供、受者门静脉之间采用搭桥血管；(4)术前脾切除史；(5)供、受者门静脉直径不匹配；(6)门静脉重建后过于冗长；(7)术中操作不慎导致门静脉损伤[59,60,61,62,63,64]。此外，Couri等[65]报道了1例肝移植术后门静脉血流速度下降导致PVT的病例，发现肝动脉阻力指数下降以及舒张期肝动脉流量增加可预测PVT。在活体肝移植中，供、受者门静脉吻合后张力过大、吻合口狭窄可导致术后PVT[66]。
肝移植术后PVT的临床表现差异较大，既可完全无症状，又可在短期内出现大量腹水、腹胀和呕血等门静脉高压表现，甚至出现移植肝功能衰竭等[67]。术后定期检测门静脉、肝动脉以及胆道情况有助于及时发现病变。大多数肝移植术后PVT主要依靠术后门静脉系统超声检查发现，但由于术后胃肠道内积气以及腹腔内渗液的影响，部分门静脉段超声检查难以探及，此时肝脏CTA对肝移植术后门静脉通畅程度的检查具有明显优势。随着影像介入技术的不断发展与应用，对部分PVT患者采用介入机械溶栓、药物溶栓、球囊扩张及金属支架植入，配合术后长期抗凝治疗，门静脉往往能恢复完全通畅[67,68,69] 。对急性、完全性PVT栓塞，患者病情往往较重且进展迅速，此时主要目的是立即恢复门静脉入肝血供，解除门静脉栓塞，行急诊手术取尽血栓往往成为第一选择，术中可结合球囊扩张、结扎侧支静脉等技术增加门静脉血流量，防止术后再次发生PVT。
肝移植发展迅猛的今天，PVT仍给肝移植带来不少困难。肝移植术前PVT的主要因素是入肝门静脉血流流速降低和血流量减少，其次是凝血功能紊乱以及促凝物质增加。术中PVT处理方式主要有外翻式切除、血栓段门静脉切除，门静脉重建以供、受者门静脉端端吻合为主，其他还包括门静脉血管搭桥、供者门静脉与侧支循环吻合、门腔半转位以及门静脉动脉化等挽救手段。肝移植术后PVT的主要因素有术前PVT、吻合后门静脉扭曲成角以及供、受者门静脉直径不匹配等。术后常规超声检测门静脉和肝动脉有助于早期发现PVT，早期积极的处理往往能够取得较好的预后。肝移植术前充分评估受者门静脉情况，术中选择合理门静脉血栓切除方式和门静脉重建方法，术后积极处理PVT并发症，往往能够取得较好预后，与无PVT受者基本一致，故PVT并非肝移植禁忌证。
