探讨Alagille综合征(AGS)的临床特点及肝移植治疗AGS的疗效及预后。
回顾性分析2015年4月至2019年3月在复旦大学附属华山医院普外科接受肝移植的6例AGS患儿临床资料。6例患儿中位年龄15个月(6～39个月)，术前儿童终末期肝病模型评分平均(21±9)分；6例患儿均存在黄疸、瘙痒以及特殊面容等不同程度的终末期肝病表现，术前均通过基因诊断明确JAG 1基因突变。4例行左外叶活体肝移植，2例行经典原位肝移植。儿童肝移植受者术前与术后1个月ALT、血清总胆红素、总胆固醇及体质量Z值采用配对t检验进行比较，术前与术后身高Z值采用配对样本Wilcoxon符号秩和检验进行比较。
6例儿童肝移植手术均顺利完成。截至2019年7月，中位随访时间为12个月(3～50个月)，6例受者及移植物均正常存活，均未发生急性肝衰竭、血管并发症或排斥反应等严重并发症，黄疸、瘙痒等症状消退，黄色瘤体积逐渐减少至消失，肝功能正常，生长发育均呈追赶增长。6例受者术前和术后1个月身高、体质量Z值分别为[-3.0(-1.97～-3.90)]和[-3.1(-2.38～-3.40)]、(-3.0±0.6)和(-1.6±0.8)，差异均有统计学意义(Z＝2.201，t＝4.590，P均<0.05)；ALT、血清总胆红素、总胆固醇分别为(680±481)和(37±16)U/L、(300±165)和(17±11)μmmol/L、(16.5±9.7)和(1.3±0.6)mmol/L，差异均有统计学差异(t＝3.119、4.316和3.984，P均<0.05)。
肝移植是治疗AGS的有效方法，内科治疗无效的患儿行肝移植可获得良好预后。
版权所有，未经授权，不得转载、摘编本刊文章，不得使用本刊的版式设计。
除非特别申明，本刊刊出的所有文章不代表中华医学会和本刊编辑委员会的观点。
本刊为电子杂志，以光盘形式出版。本册应读者需求按需印刷，随光盘免费赠阅，光盘如有质量问题，请向编辑部调换
Alagille综合征(Alagille syndrome，AGS)是一种复杂的常染色体显性遗传病，于1969年由Alagille等首先报道，1997年研究发现该疾病与编码JAGGED1的JAG1基因在Notch信号通路中的缺陷相关，绝大部分AGS由JAG1基因突变所引起[1,2]。JAG1和NOTCH2基因的编码产物均参与Notch信号通路，该信号通路在多种细胞的特化和胚胎发育过程中起关键作用，参与造血、T细胞发育和血管生成等重要生理过程，促进特定器官(肝、肾等)发育，并与肿瘤形成和某些神经系统疾病密切相关[3]。早期认为AGS临床少见，既往国外报道该病发病率约为1 ∶70 000，但Kamath等[4]研究发现，AGS实际发病率应为1 ∶50 000～1 ∶30 000，甚至更高。随着家系研究和基因检测的开展，近年来AGS报道病例逐渐增多，有JAGGED1和NOTCH2基因相关突变的特定人群患病率可达1 ∶30 000[5]。
AGS目前尚无针对病因的治疗措施，以对症支持治疗为主。本研究回顾性分析在复旦大学附属华山医院普外科接受肝移植的AGS患儿临床资料，探讨儿童肝移植治疗AGS的疗效及预后。
2015年4月至2019年3月，共6例AGS患儿在本院接受肝移植，其中4例行左外叶活体肝移植，供者均为父母；2例行经典原位肝移植，供肝来源于公民逝世后器官捐献并符合相关规定。6例患儿均因终末期肝病、肝功能失代偿行肝移植，中位年龄为15个月(6～39个月)，术前儿童终末期肝病模型评分平均(21±9)分，均通过基因诊断明确存在JAG1基因突变。6例患儿均存在黄疸、瘙痒及特殊面容等不同程度的终末期肝病表现，5例存在先天性心脏结构异常(肺动脉狭窄4例、卵圆孔未闭3例和右心肥厚2例)，2例存在胸椎蝴蝶椎，1例存在角膜后胚胎环。1例患儿术前行胆囊造瘘术，效果不佳。肝移植手术均经医院伦理委员会审核通过并符合相关规定。
术中首先整体游离病肝，充分暴露下腔静脉、肝静脉和门静脉等。移除病肝时，先阻断肝上、肝下下腔静脉及门静脉，离断后将病肝整体取出。供肝修整后置入腹腔，依次重建肝上、肝下下腔静及门静脉、肝动脉，并行胆肠吻合。
供者均行左外叶供肝切取术，2例供者经腹腔镜获取供肝，2例经开腹手术获取供肝。供肝获取术中首先切断左外叶周围韧带；游离第一肝门时，需充分暴露肝左动脉和门静脉左支，随后使用超声乳化吸引刀在镰状韧带右侧离断肝实质，离断左肝管；最后断离肝左动脉、门静脉左支及肝左静脉，取下供肝行门静脉灌注后送至受者手术室进行供肝植入。将受者肝左、肝中和肝右静脉修整为共同开口与供肝肝左静脉吻合，供肝门静脉左支与受者门静脉主干端端吻合；肝动脉重建采用显微镜下间断吻合，最后行胆肠吻合。
术后常规采用他克莫司＋糖皮质激素二联免疫抑制方案，应答不佳者加用吗替麦考酚酯。出院后每周随访1次，3个月后每2周1次，6个月后每月1次，1年后根据情况调整为1～3个月随访1次。常规随访内容包括血常规、肝功能、血脂、免疫抑制剂血药浓度及生长发育情况，定期加查CMV和EB病毒、HBV血清学标志物及移植肝血管彩色多普勒超声等。儿童受者身高和体质量采用Z值统计，以反映其在全体同龄同性别儿童中所处水平，Z值<-2为发育迟缓。Z值计算公式：Z＝(儿童受者身高或体质量-同龄同性别儿童平均身高或体质量)/同龄同性别儿童身高或体质量标准差[6]。
采用SPSS 20.0软件处理数据。符合正态分布的计量资料以均数±标准差(
±s)表示，不符合正态分布的计量资料以中位数表示。儿童肝移植受者术前与术后1个月ALT、血清总胆红素、总胆固醇及体质量Z值采用配对t检验进行比较，术前与术后身高Z值采用配对样本Wilcoxon符号秩和检验进行比较。P<0.05为差异有统计学意义。
6例儿童肝移植手术均顺利完成，移植物与受者质量比中位数为3.0%(2.4%～5.7%)。术后均未发生急性肝衰竭、血管并发症或排斥反应等严重并发症，肝功能恢复顺利，黄疸、瘙痒等症状消退，黄色瘤体积逐渐减少至消失。1例活体肝移植受者术后1周出现胆肠吻合口狭窄、肝内胆管扩张，术后1个月再次行胆肠吻合术后治愈。1例活体肝移植受者术后3个月出现嗜酸粒细胞性胃肠炎合并EBV感染，1例活体肝移植受者术后2个月出现CMV感染，均治愈。
截至2019年7月，本研究中位随访时间为12个月(3～50个月)，6例儿童受者及移植物均正常存活，生长发育均呈追赶增长。肝移植术前和术后1个月身高、体质量Z值分别为[-3.0(-1.97～-3.90)]和[-3.1(-2.38～-3.40)]、(-3.0±0.6)和(-1.6±0.8)，差异均有统计学意义(Z＝2.201，t＝4.590，P均<0.05)，详见表1。儿童受者术前和术后1个月ALT、血清总胆红素、总胆固醇分别为(680±481)和(37±16)U/L、(300±165)和(17±11)μmmol/L、(16.5±9.7)和(1.3±0.6)mmol/L，差异均有统计学差异(t＝3.119、4.316和3.984，P均<0.05)。
6例Alagille综合征患儿肝移植前后身高和体质量Z值变化
6例Alagille综合征患儿肝移植前后身高和体质量Z值变化
| 患儿编号 | 术式 | 术前 | 手术年龄(月) | 术后1个月 | ||
|---|---|---|---|---|---|---|
| 身高Z值 | 体质量Z值 | 身高Z值 | 体质量Z值 | |||
| 1 | DCD肝移植 | -2.0 | -2.5 | 15 | ]1.1 | -1.0 |
| 2 | 活体肝移植 | -3.5 | -2.0 | 6 | -1.5 | -1.1 |
| 3 | 活体肝移植 | -2.5 | -3.3 | 24 | -1.6 | -0.6 |
| 4 | 活体肝移植 | -1.9 | -3.2 | 6 | -1.5 | -1.9 |
| 5 | DCD肝移植 | -5.1 | -3.7 | 16 | -3.0 | -2.7 |
| 6 | 活体肝移植 | -3.5 | -3.0 | 39 | -2.7 | -2.3 |
注：DCD.公民逝世后器官捐献
AGS临床表现以胆汁淤积和胆管稀疏、先天性心脏病、面部异常、蝴蝶椎以及眼部异常为主，还包括肾脏异常、生长发育迟缓和胰腺异常等[7]。一项纳入34例AGS患者的研究发现，AGS最常见临床表现为肝脏(胆汁、胆道)症状(85.3%)，其次为心脏(70.6%)症状[8]。出生后3个月内，大部分患儿即开始出现胆汁淤积并逐渐进展，出现黄疸、皮肤瘙痒、白陶土样大便及高脂血症，以血清总胆固醇升高最为明显。皮肤瘙痒可能较黄疸更明显，约33%的患儿会出现皮肤瘙痒[9]。大部分AGS患儿会出现心脏杂音，多由肺动脉流出道狭窄所引起。需要注意的是，肝内胆管缺失的组织学表现在婴儿期可不出现，可表现为胆管汇管区比例正常或增多，呈新生儿肝炎的组织学表现[10]。本研究6例患儿肝移植术前均出现不同程度的肝功能损害症状，其中5例存在先天性心脏结构异常。由此，我们认为可通过筛查新生儿肝功能及心脏异常以早期发现AGS。
JAG1和NOTCH2基因都是Notch信号通路的重要组成部分，这2个基因的新型突变多发，给AGS确诊带来一定困难[11]。对于新生儿重症监护病房中2周龄以上、存在心脏缺陷和持续性高胆红素血症的婴儿，应考虑进行AGS筛查，早期发现和诊断可改善预后[1]。随着基因诊断技术的提高，证实约94%的AGS由JAG1基因突变所引起，约1.5%由NOTCH2基因突变导致[2]；因此，近年来修订的AGS诊断标准中开始强调肾脏异常和JAG1基因突变的诊断价值，而NOTCH2基因突变未纳入诊断标准[7]。本研究6例患儿均发现JAG1基因突变，也证实在新的AGS诊断标准中纳入JAG1基因突变的合理性。
目前，AGS治疗以对症支持为主，当出现肝功能失代偿或皮肤瘙痒严重影响生长发育时可进行肝移植[12,13]，患儿的最终预后取决于肝脏和心脏疾病的严重程度[14]。对于出现慢性肝衰竭、门静脉高压、显著生长发育落后、泛发性黄色瘤及顽固皮肤瘙痒者，活体部分肝移植是目前较好的治疗方法[3]。Lee等[15]研究发现，AGS患儿肝移植术后1年和5年生存率与因其他疾病行肝移植的儿童受者相似，AGS肝移植受者术后5年和20年生存率分别为88.9%和77.8%。此外，研究表明Kasai手术对AGS患儿预后无正面影响[16]。一项荟萃分析结果表明，接受Kasai手术的AGS患儿预后比未接受该手术的患儿更差[17]。
由于AGS症状复杂，因此对手术技术要求较高。AGS最常见的血管异常是腹腔动脉起源狭窄，约2/3的患儿需要主动脉导管重建；故术前可行腹部血管成像，评估是否可进行经典动脉血运重建或是否需要主动脉导管重建，以降低肝移植术后动脉血栓形成的发生率[18]。AGS患儿肝移植术前应接受积极的营养治疗，检测和纠正维生素水平；AGS患儿常合并胰岛素抵抗及胰岛素依赖性糖尿病，须仔细监测血糖水平[19]。应常规行经胸超声心动图检查以确定是否存在心脏结构异常；如有必要，应在肝移植前行球囊瓣膜成形术和支架置入术[20]。此外，由于AGS患者腹主动脉瘤发生率较高，建议术前常规筛查[19]。对于存在心脏结构异常的AGS患儿，术前应由麻醉科与心外科医师评估手术风险，加强围手术期管理，控制补液量，减轻心脏负荷。
Kamath等[21]报道，<5岁的AGS患儿若血清总胆红素>6.5 mg/dL、结合胆红素>4.5 mg/dL、胆固醇>520 mg/dL，可能进展为严重肝病，而上述指标低于相应阈值的患儿预后则相对良好。此外，心血管系统发育异常的严重程度也与AGS患儿预后有关，生长发育不良被视为AGS不可避免的特征[5]。本研究6例患儿虽然肝移植术前均有不同程度的生长发育受限，但术后1年内均得到明显改善，身高、体质量Z值增长明显，提示肝移植可纠正AGS患儿生长发育受限的情况。
综上所述，AGS发病率较低，内科治疗效果有限，当出现较严重症状时，需及时进行外科手术。肝移植是治疗AGS的有效方法，建议符合肝移植指征的患儿及时行肝移植手术。由于目前尚无根据AGS心脏异常严重程度判断能否行肝移植的具体标准，因此更需要术前精准评估心脏畸形对手术的影响，以进一步提高AGS肝移植疗效。本研究单中心病例数量有限，希望今后可开展多中心研究，对AGS患儿肝移植术前评估、围手术期管理及预后积累更多经验。
