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患者38岁，孕5产1，因"停经34＋2周，发现血压升高、血小板减少1 d"于2017年4月6日23时收入武汉大学中南医院妇产科。患者末次月经2016年8月10日，孕期未规律产前检查，2017年4月3日当地医院行超声检查提示胎盘覆盖宫颈内口、羊水偏少及胎儿宫内生长受限，遂住院行营养支持、补液等治疗。4月6日开始出现间断性头痛、腹痛及呕吐，伴血压升高，最高血压200/118 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)，未诉其他不适，给予硫酸镁解痉、盐酸尼卡地平注射降压及维生素B6止吐等治疗，头痛、腹痛及呕吐症状好转，但血压控制欠佳，持续胎心监测提示阵发性减速，血常规检验血小板计数为19×109/L，遂转入武汉大学中南医院妇产科。既往无高血压疾病、糖尿病、肝胆疾病及血液系统疾病等病史，2007年行剖宫产术1次，人工流产3次。入院体格检查：血压150/101 mmHg，心率89次/min，呼吸20次/min，神志尚清，表情淡漠，言语少，精神差，双侧瞳孔等大同圆，直径约3.0cm，对光反射灵敏，双侧病理征阴性，心、肺及腹部无明显阳性体征。产科检查：宫高26 cm，腹围87 cm，胎心率75～110次/min，律不齐。实验室检查：D-二聚体4908 ng/ml，纤维蛋白原降解产物32.9 μg/ml，丙氨酸转氨酶341 U/L，天门冬氨酸转氨酶899 U/L，总胆红素73.3 μmol/L，乳酸脱氢3270 U/L，血小板计数12×109/L；胎心监测提示变异性减速，最低胎心70次/min。急诊产科超声检查未做。入院诊断：(1)孕5产1，妊娠34＋2周；(2)胎儿窘迫；(3)重度子痫前期合并HELLP综合征；(4)胎儿生长受限；(5)中央型前置胎盘；(6)羊水偏少。
入院后给予糖皮质激素、输注血小板及降压等对症处理，产科、输血科、麻醉科、重症监护科联合充分评估病情后，于2017年4月7日因"胎儿窘迫"在全麻下行急诊剖宫产术。术中见胎盘下缘覆盖宫颈内口，部分与子宫后壁界限不清，行人工剥离，胎盘母体面见6 cm×6 cm大小的血凝块，子宫表面大部分呈蓝紫色淤血状，缝合子宫后子宫收缩欠佳，切口渗血，因子宫收缩乏力、血小板减少及弥散性血管内凝血等风险，给予输注血小板、子宫肌内注射卡前列素氨丁三醇250 μg、放置腹腔引流管等措施，术后转入重症监护病房继续治疗。新生儿为一活女婴，Apgar评分1 min 4分，5 min评7分，出生体重1380 g，因早产儿转入新生儿重症监护科继续治疗。
术后第1天产妇出现神志模糊，轻度躁动，皮肤苍白，伴间断性头痛，无恶心、呕吐。血压波动于134～155/78～99 mmHg，双侧瞳孔等大同圆，光反射灵敏，四肢活动轻度受限，肌力低，肌张力稍高，颈项强直，双侧病理征阴性，腹部伤口未见渗血，腹腔引流量少。急行脑部CT检查，提示右侧颞叶血肿急性期，蛛网膜下腔及侧脑室内积血(图1)。实验室检查提示丙氨酸转氨酶142 U/L，天门冬转氨酶97 U/L，乳酸脱氢酶816 U/L，血红蛋白48.1 g/L，血小板计数47×109 /L。
产科、重症监护科和神经外科联合会诊后转入神经外科进行专科治疗，予降压、止血、降颅内压、纠正低蛋白血症、输血、护肝、抗感染等治疗后患者病情控制平稳，各项检查指标逐渐恢复正常。4月19日行脑部CT及CT血管造影检查，提示右侧颞叶血肿，左蛛网膜下腔出血，鼻中隔偏曲。结合患者4月8日脑部CT检查结果，患者颅脑血肿较前稍吸收(图2，图3)。患者于剖宫产术后28 d康复出院，无明显神经系统功能障碍。出院诊断：(1)HELLP综合征并发脑出血；(2)孕5产2，妊娠34＋2周，剖宫产；(3)重度子痫前期；(4)胎儿窘迫；(5)中央型前置胎盘；(6)羊水偏少。出院后3个月余电话随访，患者出院后血压维持在110～130/75～90 mmHg，术后3个月外院复查脑部CT颅脑血肿较前吸收(具体报告单未见)，无神经系统功能障碍后遗症，新生儿生长发育良好。
HELLP综合征是妊娠晚期或产后48 h内出现的严重并发症，以溶血、肝酶升高、血小板减少为主要特点，发生率约0.6%，多见于高血压疾病终末发展的子痫前期或子痫患者。HELLP综合征病情凶险复杂，可导致胎儿宫内缺氧、胎死宫内及急性肝损伤、肾损伤、脑出血等多器官功能障碍[1,2]。HELLP综合征并发脑出血发生率约1.5%，死亡率高达45%，即使幸存，其预后也较差，有短期或长期的神经功能障碍风险，永久性神经系统后遗症发生率约40%[3]。
HELLP综合征发病机制尚不明确，血管内皮细胞损伤被认为是主要发病条件。妊娠相关性脑出血常见病因包括动脉瘤(19.8%)、动静脉畸形(17.1%)、妊娠期高血压疾病(11.7%)和HELLP综合征(8.1%)[4]。妊娠晚期血容量明显增加，动静脉压力增大，机体的雌孕激素水平升高，均增加血管破裂、出血的风险。HELLP综合征并发脑出血主要发生机制为内皮功能障碍、脑血管痉挛，毛细血管通透性及脑灌注压增高导致血管扩张、破裂和脑水肿[3,5]。一些研究发现，子痫前期患者胎盘血流灌注不足及缺氧，滋养细胞分泌血管活性物质进入母体循环，胎盘生长因子、血管内皮生长因子水平及可溶性FMS样酪氨酸激酶(Fms-like tyrosine kinases, Flt-1)水平升高，其与血管内皮细胞损伤有关，因此妊娠期血清胎盘生长因子、血管内皮生长因子及sFlt-1水平联合血压测量有助于早期预测子痫前期和HELLP综合征的发生[6,7]。
本例患者入院诊断重度子痫前期合并HELLP综合征，术前血小板减少，肝功能、凝血功能异常，术后第1天发生脑出血。患者剖宫产术后24 h内未使用低分子肝素抗凝，磁共振血管成像检查未发现脑血管器质性异常，故推测患者术后脑出血系产褥期雌孕激素水平降低、脑血管痉挛、脑血管收缩高反应、凝血功能减弱、血小板减少等因素所致，不排除精神压力、手术损伤等应激事件加重出血风险。
HELLP综合征主要临床表现为右上腹疼痛、恶心、呕吐及血尿等，需与妊娠期急性脂肪肝、溶血性尿毒症综合征及系统性红斑狼疮等相鉴别。其诊断主要依据实验室检查[8]：(1)血管内溶血，外周血涂片见变形红细胞，总胆红素≥20.5 μmol/L，乳酸脱氢酶≥600 U/L；(2)肝酶升高，丙氨酸氨基转移酶及天冬氨酸氨基转移酶升高；(3)血小板减少，血小板计数<100×109 /L。任意2项异常为部分型HELLP综合征，3项指标异常为完全型HELLP综合征，其中血小板计数和乳酸脱氢酶两项指标是反映HELLP综合征预后的重要指标。
HELLP综合征并发脑出血临床症状与非妊娠期脑出血无明显差异，主要表现为突发性头痛、恶心、视力障碍等，需与子痫前期或子痫、特发性颅内高压及药物性头痛根据病史及辅助检查相鉴别[9,10]。目前HELLP综合征并发脑出血的早期诊断主要依据影像学诊断，脑部CT对于早期脑出血特异度和敏感度较高，但其电离辐射有导致胎儿宫内生长受限、胎儿畸形、新生儿肿瘤及死胎等潜在危害，危害大小主要取决于辐射剂量和暴露时的胎龄[11]。2016年美国妇产科医师学会(American College Obstetricians And Gynecologists，ACOG)的妊娠期影像学诊断指南指出，暴露在小于50 mGy的辐射剂量不增加胎儿畸形、死胎等风险，而妊娠期脑部CT射线剂量为1～10 mGy，所以脑部CT是安全的；磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)没有电离辐射，大量证据支持妊娠期MRI对于孕妇及胎儿基本安全，但孕期使用钆剂是否安全尚不明确[12]。MRI检查对脑出血急性期的敏感性较差，但对于脑出血稳定期的敏感性高于CT，磁共振脑血管成像可进一步明确病因诊断，若MRI仍不能确诊需行腰椎穿刺脑脊液检查[13,14]。
当患者出现头痛、呕吐等急性颅内压升高症状，或伴有意识、肢体感觉和运动障碍时应考虑妊娠相关性脑出血可能，需及时行全面血清学及影像学检查避免漏诊、误诊。
目前妊娠相关性脑出血无明确诊疗指南，主要治疗方法为手术治疗、介入治疗及药物保守治疗，一旦确诊需立即进入监护病房严密观察。HELLP综合征并发脑出血依据病因和发病时间的不同，需产科、麻醉科、神经外科及重症监护科联合会诊，制定个体化治疗方案。药物保守治疗基本同非妊娠期，如甘露醇降颅内压，尼莫地平或拉贝洛尔降血压等；若产前用药需谨慎，甘露醇可导致胎儿宫内缺氧，尼莫地平有胎儿畸形风险。HELLP综合征并发脑出血最常见病因为高血压疾病，主要治疗目标是控制血压。Fukuda等[15]报道，收缩压升高是预测脑出血的重要指标，当收缩压达155～160 mmHg时需降压治疗，即使已发生脑出血也可预防血肿进一步扩大。孕期使用硝苯地平、拉贝洛尔及美托洛尔均是安全的，但降压时应注意监测颅内压，预防大脑灌注量快速减少导致局部缺血。手术治疗的指征及手术方式的选择尚不统一，传统观念认为严重脑出血患者接受手术治疗，轻微症状患者采取保守治疗。Connolly等[16]提出，决定患者是否给予手术干预需通过多学科全面评估患者病情，而非单纯根据神经系统症状的严重程度，从而避免部分轻微症状患者错过外科手术时间窗。若由于脑血管破裂导致脑出血，需根据孕妇身体状态、脑血管破裂风险及再次出血等情况评估。若孕妇状态良好，可待终止妊娠后行手术治疗。
Cecati等[17]认为，对于HELLP综合征和出现胎儿宫内生长受限者，建议及时剖宫产终止妊娠。对于HELLP综合征患者，手术麻醉方式取决于患者综合条件、血小板计数和凝血功能，大多数麻醉医师倾向全身麻醉，尤其血小板计数<50×109/L者[18]，且有报道，HELLP综合征脊髓麻醉后易出现弥散性血管内凝血和脊髓蛛网膜下腔出血[19]。
本例患者确诊HELLP综合征后及时在全麻下行急诊剖宫产术终止妊娠，并给予降压、解痉、糖皮质激素升血小板等处理，术后出现神经系统症状行脑部CT或磁共振血管成像检查明确诊断，及时联合神经外科、重症监护科全面评估病情、制定治疗方案，产妇及新生儿随访预后良好。该患者出现症状至明确诊断(onset to diagnosis, O-D)时间不超过24 h，O-D是决定患者预后的重要因素，缩短O-D时间，可有效减少围产期不良结局发生[10]。
HELLP综合征并发脑出血多为妊娠期高血压疾病终末发展的严重并发症，孕期管理基本同妊娠期高血压疾病。对有子痫前期复发风险、胎盘疾病史、肾脏疾病史及血液高凝状态等子痫前期高危因素者，建议在妊娠早、中期(孕12～16周)开始服用小剂量阿司匹林(50～100 mg)，可维持到孕28周。但对有基础疾病者需注意，如自身免疫性疾病(如系统性红斑狼疮、抗磷脂综合征)等，不仅给予小剂量阿司匹林，还需专科系统咨询，以便能获得针对性药物治疗和早期预防[20]。本例患者来自基层医院、高龄、有多次妊娠史，且孕期缺乏规律产前检查及产前保健，存在发生HELLP综合征的高危因素。
综上所述，HELLP综合征并发脑出血临床罕见且致死率高，临床表现缺乏特异性，无有效早期预警措施。对于头痛患者应提高警惕，及时行脑部CT、MRI及磁共振血管成像检查帮助早期诊断，及时联合多学科制定个体化治疗方案。临床应加强孕妇的健康教育及产前保健，尽量做到早期干预、及时诊断，以减少不良结局的发生。
