分析结直肠癌的发病及治疗，尤其是针对直肠癌术后合并有基础疾病，特别是合并有心肌梗塞的患者，化疗方案的选择尤其重要。本例直肠癌术后IIIC期的患者合并有心肌梗塞，在治疗上选用联合雷替曲塞的方案，治疗过程顺利，心脏疾病稳定。本文就此例患者的治疗过程分享如下。
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结直肠癌是常见的恶性肿瘤之一，在我国发病率占常见恶性肿瘤的第4位，中位发病年龄在45岁左右。我国直肠癌较多见，约占大肠癌的60~75%，目前随着人民生活习惯及饮食结构的改变，发病率呈逐年上升的趋势[1]，严重威胁着人民的健康。手术治疗仍是结直肠癌最有效的方法之一，但术后仍有20~40%的患者出现复发，因此术后根据肿瘤的分期选用合适的治疗方案显得尤为重要[2]。针对合并有基础疾病的患者，方案的选择更需要慎重。奥沙利铂、5-FU以及5-FU衍生物卡培他滨是常用于结直肠癌辅助化疗的药物。但氟尿嘧啶类药物有心脏毒性，对于不适合应用5-FU类药物的患者，可用雷替曲塞替代。以下是三环肿瘤医院内9（二）病区收治的一例直肠癌术后合并有心肌梗塞的患者，给予全身化疗及局部放疗，整个治疗过程中心脏疾病稳定，肿瘤无复发，目前生存，现报告如下。
患者男性，59岁，2015年2月无明显原因出现大便表面带血，大便次数增多，每日可达10余次，便条变细，伴肛门坠胀感，无里急后重，无腹痛、腹胀，无发热。2015年4月8日就诊乌拉特前旗人民医院行结肠镜检查诊断为：直肠距肛门2 cm处近肛门口见一环形管腔1/2周溃疡型病变，大小约3 cm×2 cm，底覆污苔，周围黏膜唇样隆起，质脆，弹性差。病理诊断：直肠低分化腺癌。2015年4月16日就诊中国医学科学院肿瘤医院行腹部核磁检查示：1.直肠下段距肛门约4.5 cm直肠后壁为主可见肠壁不均匀增厚，最厚处约1.0 cm，侵犯肠腔约1/2周，肠腔略狭窄，增强扫描不均匀较明显强化。2.肠周系膜内可见多发结节，大者直径约0.6 cm，左侧闭孔区可见一短径约0.7 cm小淋巴结。2015年4月24日中国医学科学院肿瘤医院复阅外院病理示：直肠低分化腺癌。2015年4月27日外科全麻下行腹腔镜直肠癌经腹会阴联合切除术，术后病理示：直肠局限溃疡型低分化腺癌，可见大量脉管瘤栓及神经侵犯。肿瘤侵及肠周脂肪，累及齿状线。上、下切缘及环周边缘未见癌。大体所见浆膜皱缩区镜下为一癌结节。淋巴结转移癌23/28（肠系膜淋巴结9/9，肠壁淋巴结14/19），另见多枚癌结节。pTNM分期：pT3N2b（M0）。免疫组化结果：BRAF-V600E（＋），MLH1（＋），MSH2（＋），MSH6（＋），PMS2（＋），AE1/AE3（3＋），CD56（-），CgA（-），ki-67（70%），S100（-），SSTR2（-），Syn（-）。术后恢复可。结合患者病史、影像检查及术后病理诊断为：直肠局限溃疡型低分化腺癌术后（T3N2bM0 IIIC期），淋巴结转移23/28。既往史：患者于2014年12月曾患心肌梗塞，对症治疗好转。患者术后2周入住三环肿瘤医院拟行全身化疗时，行心电图检查提示心肌梗塞，但患者无心肌梗塞症状，建议心内科就诊，患者就诊安贞医院，给予对症治疗，心电图检查好转。2015年6月5日患者复查心电图示：心率67次/分，陈旧性心梗（前壁），电轴左偏，异常心电图。超声心动提示：左室射血分数在正常范围。心肌酶谱检查正常范围。患者入院行全身化疗，化疗前行腹盆CT检查未见明确肿瘤复发。于2015年6月11日至2016年1月23日化疗8周期，具体用药：奥沙利铂150 mg d1＋雷替曲塞4 mg d2（该方案14天为一周期）。期间于2015年10月至2015年11月行直肠放疗25次，放疗同时给予雷替曲塞化疗2次，期间出现II度胃肠反应，II度骨髓抑制，耐受可。患者化放疗后，每3月一次定期复查，未见肿瘤复发，心肌梗塞病情稳定，至今存活。
氟尿嘧啶（5-FU）是治疗结直肠癌较常用的基本化疗药物，属于抗代谢类的抗肿瘤药物，是嘧啶类的氟化物，能抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶，阻断脱氧尿嘧啶核苷酸转变为脱氧胸腺嘧啶核苷酸，从而抑制DNA的合成。联合亚叶酸钙可增加5-FU的抗癌作用。但在临床上5-FU的不良反应（如静脉炎、黏膜炎、溃疡、腹泻、心脏毒性等等）也很常见，特别是心脏方面的毒性，越来越受关注和重视[3,4]。文献报道，5-FU导致的心脏毒性的发生率约在0.55~19%[3,5]，常见的临床表现为心律失常、心绞痛和ST段改变，严重的可导致心肌梗塞[6,7]。
目前普遍认为5-FU所致心脏毒性的发生机制是：5-FU进入体内经二氢嘧啶脱氢酶（dihydropyrimidine dehydrogenase，DPD）代谢的产物FBAL（a-氟-β-丙氨酸，alpha-fluoro-beta alanine）在体内转化后，代谢为氟柠檬酸，氟柠檬酸掺入三羧酸循环导致ATP减少，进而引起心肌细胞的凋亡而产生心脏毒性[8]。此外，5-FU也有可能对心肌造成直接损伤，有动物实验表明，大剂量的5-FU持续泵入可导致冠状动脉痉挛，小剂量的重复使用也可能导致左心室肥厚[9]，冠状动脉痉挛有可能诱发心肌缺血，心电图的表现在临床上与缺血性心脏病有相似之处，故认为可能与冠状动脉痉挛有关[10,11]。Kuropkat等[12]曾报道对1例使用氟尿嘧啶后引起心脏毒性的患者进行活检，发现氟尿嘧啶的心脏毒性与蒽环类药物多柔比星相似。
综上所述，5-FU虽然是临床上较常用的有效的抗肿瘤药物，但是随着5-FU用药剂量的增加及持续泵入等给药方式的改变，在临床上5-FU的心脏毒性要引起重视。本例患者为直肠癌术后，淋巴结转移多，分期晚，同时有大量脉管瘤栓，需要接受术后辅助治疗。但患者合并心肌梗塞，故在术后辅助治疗选用化疗方案时，没有选择5-FU或其衍生物。
雷替曲塞是一种喹唑啉叶酸盐类似物，最初由英国Astrazeneca公司和Royai Mardsen医院合作开发，1996年在英国上市，2010年在我国上市。雷替曲塞属于细胞毒类抗肿瘤药物，可通过抑制胸腺嘧啶合成酶从而达到抗肿瘤的作用。雷替曲塞与5-FU均通过抑制胸苷酸合成酶起作用，但二者不产生交叉耐药，因其结合位点不同，且雷替曲塞不经过DPD酶代谢，因此没有心脏毒性产物的产生和蓄积。雷替曲塞对晚期结直肠癌的疗效也已被证实。多项随机对照临床试验研究结果均表明[14,15,16]，雷替曲塞与5-FU方案在治疗结直肠癌方面相比较，二者疗效相当。2012年，在ESMO年会上公布的ARCTIC实验结果表明[17]，雷替曲塞可作为使用5-FU发生心脏不良事件或合并有心脏疾病患者的安全选择。Wilson KS等研究了5-FU不耐受的患者使用雷替曲塞进行辅助治疗的疗效和安全性。44例患者中有39例为III期，III期患者3年无复发生存率和总生存率分别为70.8%和83.6%，研究提示5-FU不耐受的患者使用雷替曲塞进行辅助治疗安全有效[18]。同时，雷替曲塞每周期给药一次，用药方便，患者依从性好。
结合本例特点，患者直肠癌术后，入院预行辅助化疗，常规行心电图检查发现心肌梗塞，为避免5-FU类药物的心脏毒性，减轻患者的心脏负担，依照指南推荐，故选择了以雷替曲塞为基础的化疗方案行8周期的辅助化疗，局部放疗期间给予雷替曲塞化疗2周期增敏，整个治疗过程顺利，患者心脏功能的各项指标均稳定，心脏状态良好。从而进一步证实了对于合并有心脏疾病的患者，雷替曲塞可作为相对安全的优选药物。
综上所述，对于合并有心脏疾病，特别是诊断为心肌梗塞的结直肠癌患者，雷替曲塞可作为5-FU类药物的安全替代，而且用药方便，毒副反应轻，患者耐受好，能够改善患者的生活质量，使患者获益。
