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血栓性微血管病(thrombotic microangiopathy, TMA)是一类以微血管内皮细胞损伤、血栓形成、血小板减少、机械性红细胞破坏引发溶血性贫血以及微循环血栓栓塞为特征的多脏器损伤性疾病，主要包括溶血尿毒综合征(hemolytic uremic syndrome, HUS)和血栓性血小板减少性紫癜(thrombotic thrombocytopenic purpura, TTP)。HUS包括产志贺毒素大肠埃希菌诱导的HUS(STEC.HUS)和与补体调节蛋白基因异常密切相关的不典型HUS(atypical HUS, aHUS)[1]。非典型溶血尿毒综合征的主要表现为肾功能不全，微血管病性溶血性贫血和血小板减少，10%～30%的患者有神经系统并发症。本院成功救治1例年轻男性的aHUS患者，现将患者的诊治情况总结报告如下，并结合病例进行文献复习，以加强对该病的认识，提高诊治水平。
患者男性，20岁，因"乏力、胸闷10 d"入院。患者10 d前运动时出现乏力、胸闷症状，并伴有鼻出血，自诉量较多，具体不详，给予压迫止血后好转，未引起患者重视及进一步治疗。1周来，乏力症状加重，伴头痛，纳差。无发热，无咽痛咳嗽，无腹痛腰痛，无明显腹泻，无眼结膜发黄，无尿色深黄，无皮肤瘀斑等。为进一步诊疗来我院，门诊查血常规提示：红细胞：1.88×1012/L，血红蛋白：56 g/L，血小板：68×109/L。胸片提示：心脏增大。门诊拟诊：贫血、心脏增大，于2016年5月30日收入我科。患者大便正常，尿量约850 ml/24 h。既往史：患者既往体健，无吸烟、酗酒史，无食物及药物过敏史，无外伤及输血史，按照当地要求规律预防接种；父亲患有高血压病，母亲和姐姐身体健康。
入院查体：体温：36.5℃，脉搏：104次/min，呼吸：22次/min，血压：190/110 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)。贫血貌，双肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音。心率104次/min，律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。腹膨软，无压痛及反跳痛，未触及包块，肝、脾肋下未触及。双下肢轻度可凹性水肿。
辅助检查：血常规：红细胞：1.48×1012/L，血红蛋白：45 g/L、血小板：51×109/L，相位差显微镜检查：正常红细胞43%、大红细胞8%、小红细胞15%、棘形、皱缩红细胞各占8%，红细胞碎片12%；凝血项目检查：凝血酶原时间9.6 s、凝血酶原时间(INR)0.85(正常值0.8～1.2)、活化部分凝血活酶时间24.8 s、纤维蛋白原浓度3.54 g/L、凝血酶时间17.3 s(正常值10.3～16.6 s)、D-二聚体7.60 mg/L(正常值<1.5 mg/L DDU)、纤维蛋白降解产物18.70 mg/L(正常值0～10 mg/L)；生化检查：谷丙转氨酶48.3 U/L、总蛋白50.2 g/L、白蛋白28.6 g/L、总胆红素16.31 μmol/L、直接胆红素4.01 μmol/L、总胆固醇8.20 mmol/L、甘油三脂3.84 mmol/L、尿素氮18.30 mmol/L、肌酐574.30 μmol/L、尿酸568.9 μmol/L、谷草转氨酶40.4 U/L、乳酸脱氢酶1 372.4 U/L；溶血相关检查：外周血找破碎红细胞约3%；总胆红素16.31 μmol/L，直接胆红素4.01 μmol/L，乳酸脱氢酶1 372.4 U/L；Coombs试验：阴性；结合珠蛋白：阴性；感染相关检查：血沉59 mm/h，hs-CRP1.93 mg/L；HIV抗原、抗体：阴性；风湿免疫学检查：补体C3、C4均正常；抗肾小球基底膜抗体、抗磷酯酶A2受体抗体、抗心磷酯抗体IgM均阴性，ANCA、抗核抗体和抗dsDNA、抗核抗体谱15项均阴性，IgA 1.19 g/L、IgE 165.0 IU/ml、IgG 6.13 g/L、IgM 0.84 g/L、抗链球菌溶血素"O"79 IU/ml、类风湿因子18.5 IU/ml、Lambda轻链1.85 g/L、Kappa轻链5.86 g/L;其他化验：ADMAMTS 13活性83%(参考值40%～99%)，补体FH因子抗体(ELISA)阴性，补体FH因子浓度(ELISA)798.1 μg/ml(参考值247～1 010.8 μg/ml)，肿瘤常规七项未见异常；尿常规：隐血2＋、蛋白3＋、上皮细胞23.1个/μl、管型3.91个/μl;便相关检查：大便常规，潜血阴性，粪便培养未鉴定出沙门、志贺菌属。腹部彩超示：腹腔积液；双下肢血管彩超示：双侧股、腘静脉未见明确异常；心脏彩超示：左心室肥厚，左室舒张功能减低，微量心包积液。影像学检查：胸片检查提示：心脏增大(2016-05-30，门诊)；胸部CT示：双肺多发结节，注意复查；双侧胸腔积液并双下肺膨胀不全；心肌增厚建议进一步检查；血液密度减低提示贫血；前上纵膈密度较高，未退化胸腺？腹部CT示：腹腔积液。余上腹部CT平扫未见明确异常。盆腔CT：盆腔积液，膀胱、前列腺未见明显异常。心电图：窦性心动过速。
入院后予降压、利尿为主的治疗，并进行一次连续床旁血液滤过治疗，血压维持在147～168/96～100 mmHg之间，24 h尿量增至1 000～1 700 ml/24 h，6月7日在B超引导下给予肾穿刺活检术。肾脏病理结果回报：肾穿刺组织可见22个肾小球，肾小球内皮细胞弥漫增生肿胀，基底膜缺血皱缩，节段双轨症形成，毛细血管腔开放欠佳，局灶节段性血栓形成。肾小管上皮空泡变性，灶状萎缩。肾间质灶状淋巴和单核细胞浸润伴纤维化。小动脉管壁增厚，内膜粘液样水肿及葱皮样增生，管腔狭窄，血栓形成。免疫荧光：IgG-、IgA＋＋～＋＋＋、IgM＋＋～＋＋＋、C3-、C1q-、FRA-、AlB-，系膜区颗粒样、团块状沉积，C1q、IgA、IgM、C3小动脉壁团块状、颗粒样沉积。符合：血栓性微血管病肾损伤(毛细血管内皮病型)。眼科检查示：视盘周围至黄斑中心区可见大量硬性渗出、出血，符合高血压视网膜病变。住院期间继续排查继发性高血压因素，排除免疫性药物性溶血。临床最终诊断：(1)血栓性微血管病 贫血 急性肾损伤 血小板减少症；(2)高血压病(3级，极高危)；(3)高脂血症；(4)胸腔积液；(5)心包积液；(6)腹腔积液。
诊治经过：入院后立即给予乌拉地尔静脉降压，并逐渐增加口服降压药物：硝苯地平控释片、氯沙坦钾片、培哚普利片、托拉塞米片等，血压可控制在145～157/80～100 mmHg，并给予悬浮红细胞800 ml纠正贫血治疗。入院第3天开始进行血浆置换，以右侧股静脉为血管通路，抗凝方式为枸橼酸钠，按每日30 ml/kg血浆量行血浆置换，置换时血流量80～100 ml/min，血浆置换液流量以5 ml/min开始逐渐增加至10 ml/min，隔日1次至血小板升至109×109/L，血红蛋白升至113 g/L, LDH降至438.7 U/L，停止血浆置换，共行血浆置换治疗7次。15 d后复查：血红蛋白86 g/L、血小板数目120×109/L、总胆红素12.09 μmol/L、直接胆红素5.22 μmol/L、尿素氮16.70 mmol/L、血肌酐361.90 μmol/L、血尿酸476.8 μmol/L、谷草转氨酶12.9 U/L、乳酸脱氢酶273.7 U/L，开始给予甲泼尼龙琥珀酸钠40 mg静滴，1次/d，共7 d。病情好转于2018年6月28日出院。出院继续给予苯磺酸氨氯地平片降压、叶酸纠正贫血等治疗。2016年8月1日院外复查：总蛋白61 g/L、白蛋白40 g/L、总胆固醇3.44 mmol/L，甘油三酯1.38 mmol/L，尿素氮14.5 mmol/L，血肌酐215 μmol/L，补体C3：0.77 g/L，C4：0.238 g/L; 24 h尿蛋白定量3.66 g，尿量约1 500 ml/24 h；院外行补体C3的基因检测，发现补体基因异常，补充诊断：非典型溶血尿毒综合征，给予soliris(依库珠单抗)静注治疗，共计8次。2016年10月16日复查：血红蛋白98 g/L，血小板273×109/L，尿素氮：15.3 mmol/L，血肌酐：195 μmol/L，血尿酸：614 μmol/L，血白蛋白：42 g/L，补体C3：0.81 g/L；尿蛋白2＋。随访患者目前病情稳定。
aHUS典型的临床表现为肾功能障碍、神经功能障碍和高血压。病因涉及基因异常、病原体侵袭及药物损害等多种因素。目前发病机制仍有待进一步阐明，已知与细菌感染、补体调节分子异常、膜辅助蛋白、B因子和其他补体相关因子等密切相关[2,3]。诊断、治疗不及时，可导致31%的患者进入慢性肾功能衰竭，34.5%～50%患者需要接受慢性肾脏替代治疗，约25%的患者死亡[4] 。
补体激活和调节失调是aHUS病理生理学的核心，但是补体C3和(或)C4水平正常并不能排除该疾病，因此补体激活生物标记不能可靠地用于aHUS的诊断[5]。替代途径主要参与aHUS的发病机制，与经典和凝集素途径不同，这种途径中的激活不需要启动因子；在aHUS的情况下，通过自发发生的C3水解持续激活。该途径的调节因子包括补体因子I和补体因子H、血栓调节蛋白和膜辅因子蛋白(membrane cofactor protein, MCP)[6]。补体因子H、MCP和补体因子I的基因突变与aHUS的发生有关[7,8,9]。由于补体蛋白的过度活化，C3和补体因子B(补体激活因子)的功能突变也与aHUS有关[6]。约5%～10%的aHUS患者与H因子自身抗体变异有关[10]，MCP的发生变异率为5%～7%，补体因子I的发生变异率为4%～8%，补体C3的发生变异率为4%～8%，而补体因子B和血栓调节蛋白的突变率分别为1%～4%和3%～5%[8,11]。大约35%～40%的aHUS患者用当前筛查方式没能确定患者是否有基因突变。
2014年日本发布了关于aHUS的最新的临床指南，该指南中，aHUS的具体诊断指标如下：血红蛋白小于100 g/L，网织红细胞升高，外周血涂片检查可见红细胞碎片，Coomb′s试验为阴性，血清乳酸脱氢酶升高，血小板小于150×109/L，血肌酐较参考水平升高1.5倍以上。在aHUS诊断过程中应注意结合患者家族史，对于有家庭成员患有aHUS、HUS、TTP、TMA或有不明原因肾衰竭病史的患者，应做进一步的有针对性的相关检查检查，以免漏诊。aHUS与其它TMA疾病尤其是TTP和典型HUS的临床表现极为相似，应通过实验室检查、基因筛查等方法综合判断，其中ADAMTS13活性的检测具有很大的价值。粪便培养、志贺毒素的直接检测或抗内毒素免疫球蛋白IgM抗体的检测有助于此类患者的诊断[12]。
aHUS的治疗和预后：aHUS的一线治疗为血浆疗法(包括血浆置换和输注血浆)，通过该治疗至少70%患者的血液学指标得到缓解，但肾脏功能能否好转并不确定。一旦确诊为aHUS，应及时启动血浆置换，最好每天进行，直到血小板、乳酸脱氢酶和血红蛋白得到改善。血浆置换后，通常在7～10 d内病情得到缓解，血小板计数、尿量增加，肾功能得到改善[13]。如血浆置换治疗3～5 d后，血小板计数或溶血未改善应视为对治疗的抵抗。
Eculizumab即依库珠单抗，是一种重组人源型抗C5的单克隆抗体，它抑制一种膜攻击复合物C5b-9的生成，从而抑制补体系统。2011年被FDA批准为aHUS治疗药物[14]。该例患者无腹泻病史，且大便培养均为阴性，具有HUS诊断的3个必要条件，肾穿刺病理符合TMA，患者亦无家族史，ADAMTS13的活性，H因子浓度及活性检测均在正常范围，诊断aHUS成立。根据本例患者的处置经验和以往文献报道，血浆置换、血浆输注、控制血压、纠正水电解平衡紊乱等综合治疗对aHUS有效。随后患者在院外行补体C3的基因检测，发现补体基因异常，并使用了依库珠单抗治疗[15]，取得了满意的疗效，进一步证实了我们的aHUS诊断。
本病例提醒我们，临床上对于贫血患者的病因确定，除了常见的营养性贫血外，一定注意不要漏诊HUS引起的溶血性贫血，对于溶血性贫血最简便的诊断方法是外周血涂片观察红细胞形态；对于尿少、水肿、尿色变化等不明显肾功能损伤患者，临床表现容易被忽视，临床医生要及时进行尿常规和肾功能的检查。aHUS是引起急性肾损伤的常见病因，如果能够尽早诊断、恰当治疗，可以大大提高患者的存活率和治愈率。
另外，我们的病例也为TMA的诊断和治疗提供了一个很好的借签方法。关于aHUS的诊断与治疗，还需要我们结合患者的临床表现，实验室检测数据，ADAMTS13的活性，H因子浓度及活性检测以及血浆置换的疗效，才能更好地作出判断，便于选择不同的治疗方法。基因检测也在决定治疗方法时起重要作用。有时受条件限制，有些检测不能及时进行。因此需要我们继续研究更好的治疗方案来预防aHUS患者不可逆的肾功能损伤，从而提高患者的生活质量。
