研究造影剂肾病大鼠肾脏中葡萄糖调节蛋白78(GRP78)、内质网调节激酶(PERK)、真核起始因子2α(eIF2α)及C/EBP同源蛋白质(CHOP)的表达情况，探讨内质网应激在造影剂肾病发病中的作用及阿托伐他汀的干预作用。
60只大鼠随机分为4组：对照组、模型组和高、低剂量阿托伐他汀组(80 mg，40 mg)，每组15只。分别于注射造影剂后24、48、72 h留取血清；检测各组大鼠的血清尿素氮(BUN)、血清肌酐(Scr)；TUNEL法及Western印迹法测casepase-3的表达检测肾小管上皮细胞凋亡；免疫组化和Western印迹法检测各组大鼠肾组织GRP78、p-eIF2α、p-PERK及CHOP的表达。
与对照组相比，模型组大鼠BUN、Scr显著升高，细胞凋亡严重，GRP78、p-eIF2α、p-PERK及CHOP的表达均显著升高(P< 0.05);与模型组相比，高、低剂量阿托伐他汀组，BUN、Scr显著下降，凋亡指数降低，GRP78、p-eIF2α、p-PERK及CHOP的表达显著下调，但仍高于对照组，差异均达到统计学意义(P<0.05)；高、低剂量阿托伐他汀组之间上述各指标差异均不显著。
PERK/eIF2α/CHOP通路介导的内质网应激可能参与大鼠造影剂肾病的发生发展；阿托伐他汀在造影剂诱导的肾脏损伤中发挥保护作用，这可能与其调节PERK/eIF2α/CHOP通路，从而减轻内质网应激有关。
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随着各种影像学检查和介入诊疗技术的发展，造影剂的使用日益频繁，造影剂急性肾损伤(contrast induced-acute kidney injury，CI-AKI)的发病率随之增加，成为住院患者新发AKI的第三位原因，占11%[1]。CI-AKI发生机制尚未完全阐明，目前认为可能与造影剂引起肾内血管活性物质释放的比例失调，氧化应激及细胞凋亡等有关[2]。凋亡信号通路的内在激活通路主要包括线粒体和内质网应激途径。严重或长时间的内质网应激将激活凋亡信号通路诱导细胞凋亡，其中包括内质网调节激酶(protein kinase R-like ER kinase，PERK)/真核起始因子2α(eukaryotic initiation factor 2α，eIF2α)/C-EBP同源蛋白质(C/EBP homologous protein，CHOP)(PERK/eIF2α/CHOP)通路。研究表明造影剂可通过活化该信号通路诱导大鼠肾小管上皮细胞凋亡，而选择性eIF2α抑制剂可显著减少凋亡的发生[3]。他汀类药物用于预防CI-AKI的效果被越来越多的循证医学证据证实[4,5,6]，其机制可能与他汀类药物的抗肾小管细胞凋亡作用有关：Quintavalle等[7]发现，高剂量阿托伐他汀通过抑制Caspase-3活化减少人肾小管上皮细胞凋亡。Breder等[8]提出他汀类药物可通过调节PERK/eIF2α/CHOP通路减少细胞凋亡从而减轻动脉粥样硬化。因此本研究拟探讨阿托伐他汀对PERK/eIF2α/CHOP信号通路的调控及其在大鼠造影剂肾病中的作用和机制。
