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原发性系统性淀粉样变是由于淀粉样蛋白沉积于细胞外基质，造成沉积部位组织和器官损伤的一组疾病。可累及肾、心脏、肝、皮肤、神经和肺等脏器或组织。淀粉样物质成分有多种，如免疫球蛋白轻链、血清淀粉样A蛋白和转甲状腺素等。最常见的为原发性系统性轻链淀粉样变性，系骨髓内浆细胞产生的单克隆免疫球蛋白轻链或轻链片段，以淀粉样蛋白沉积造成的。该病临床罕见，且容易误诊。本文总结1例被误诊的原发性轻链型淀粉样变(primary light chain amyloidosis，pAL)患者，并通过复习相关文献加深对此病诊治的认识，在临床诊疗中需提高警惕。
患者，女，59岁。患者3年前无明显诱因出现乏力，偶有胸闷、憋气、心悸，活动后为著，无双下肢水肿，曾查血常规：白细胞6.82×109/L、血红蛋白164 g/L、血小板249×109/L，考虑冠心病不除外，给予二级预防治疗效果差。患者17月前出现双下肢及眼睑水肿，尿中泡沫增多，尿色深，查生化：总蛋白50.1 g/L、白蛋白30.2 g/L、球蛋白19.9 g/L、总胆固醇8.59 mmol/L、低密度脂蛋白4.76 mmol/L，尿常规：蛋白3＋、潜血2＋，后就诊于天津某医院，24 h尿蛋白：6.368 g/L，考虑肾病综合征，肾活检病理：可见11个肾小球，1个缺血性皱缩，其余肾小球系膜细胞及基质轻度局灶节段性增生，毛细血管基底膜弥漫空泡变性。肾小管上皮细胞空泡颗粒变性，小灶状萎缩，小灶状刷状缘脱落，肾间质小灶状淋巴、单核细胞浸润伴有纤维化。小动脉管壁增厚，管腔狭窄。刚果红染色阴性。免疫荧光：IgG、IgA、IgM、C3、C1q-、FRA均阴性，κ链及λ链均未见特异性沉积，HBsAg及HBcAg均阴性，考虑微小病变。给予醋酸泼尼松50 mg×6周，效果差，加量至60 mg×6周，效果仍不佳，多次监测24 h尿蛋白定量介于5~8 g/L，无明显下降。患者激素治疗疗效差，此后糖皮质激素逐渐减停。
为进一步明确诊断，患者13月前将肾穿标本送至北京大学第一医院，完善电镜检查结果显示：肾小球基底膜节段增高，其内可见杂乱分布纤维沉积，上皮足突大部分融合，肾小管上皮空泡变性，溶酶体增多，部分萎缩，肾间质淋巴单核细胞浸润伴胶原纤维增生。电镜诊断：符合肾淀粉样变性病。根据电镜结果，我们需要明确是否有浆细胞疾病--pAL可能。进一步行免疫电镜：肾小球系膜区纤维结构分布，κ(-)，λ(＋)；免疫组化：κ(-)，λ(＋~＋＋)，AA-，节段性系膜区、毛细血管壁团块、颗粒样沉积，刚果红染色阳性，分布于小动脉，符合肾淀粉样变性病(λ型可能性大)。免疫球蛋白定量：IgG 3.96 g/L↓、IgM 0.49 g/L↓，IgA 0.77 g/L；血尿免疫固定电泳均阴性；血、尿蛋白电泳：均未见单克隆免疫球蛋白区带；血游离轻链：κ链10 mg/L、λ链51 mg/L、κ/λ 0.196；骨髓涂片：增生性骨髓象，浆细胞3%；外周血涂片：白细胞形态正常，见图1；骨髓活检：各系细胞未见明显形态异常，间质内浆细胞散在或小灶浸润(15%)，未见明确淀粉样物质沉积，见图2；骨髓流式：克隆性浆细胞占0.4%；骨髓FISH：未经CD138免疫磁珠筛，未见P53(17p13)、D13S319、RB1(13q14)缺失信号，未见1q21扩增信号，未见IgH重组信号；心脏B超提示左室壁心肌增厚，颗粒样回声增强，心脏淀粉样变不除外。见图3。
注：图A为HE染色；图B为CD138抗体，SP二步法；图C为刚果红染色结果。各系细胞未见明显形态异常，间质内浆细胞散在或小灶浸润(15%)，未见明确淀粉样物质沉积
注：左室壁心肌增厚，颗粒样回声增强，心脏淀粉样变不除外。
综合上述检查后考虑pAL-λ型、肾淀粉样变性、肾病综合征、慢性肾脏病2期、心脏淀粉样变性，于2018年9月14日第一次给予BD方案化疗(硼替佐米2.4 mg d1-8-15-22，地塞米松20 mg d1-8-15-22)，三次BD方案化疗后，患者乏力减轻，未再胸闷憋气，双下肢水肿消退，复查血游离λ轻链：28 mg/L，24h尿蛋白：0.816g/L，NT-proBNP 110 pg/ml，患者临床表现及化验指标均好转，提示治疗有效。
本例患者以乏力、活动耐力下降起病，逐渐出现尿蛋白、低蛋血症、高脂血症、水肿等肾病综合征表现，肾穿活检最初诊断"微小病变肾病"，因此被误诊为肾病综合征，后因糖皮质激素治疗3月效果差，逐步完善肾活检电镜、免疫组化以及骨髓相关检查确诊"原发性系统性轻链淀粉样变性"。此外，该病有靶器官损害、浆细胞增多、轻链异常，也易被误诊为多发性骨髓瘤，所以我们需要在临床工作中更加警惕此病。
现复习该病诊断标准(2016年版中国专家共识)[1]：1、具有受累器官的典型临床表现和体征，2、血尿中存在单克隆免疫球蛋白，3、组织活检可见无定形粉染物质沉积，且刚果红染色阳性(偏振光下可见苹果绿双折光)，4、沉淀物经免疫组化、免疫荧光、免疫电镜或质谱蛋白质组学证实为免疫球蛋白轻链沉积，5、除外多发性骨髓瘤、华氏巨球蛋白血症或其他淋巴浆细胞增值性疾病。
关于pAL的治疗目前无统一标准方案，2018年NCCN已推出最新版系统性轻链淀粉样变的指南，现简述部分治疗方案：
Mikhael等[2]的研究表明该方案血液学应答可达到94%，完全缓解率可达到71%。中位应答持续期可达22月，有肾损伤患者的器官应答可达50%。
Palladini等[3]的研究提示该方案非常适合不宜骨髓移植的原发性淀粉样变患者，小规模数据研究表明，血液学应答率可达到67%，完全缓解率可达到33%，器官功能改善率可达到48%。而最新的研究[4]则提示3年完全缓解率可达70%，随访5年后仍存活的患者可达50%。法国骨髓瘤协作组[5]对比该方案及大剂量马法兰后移植后，认为两者在血液学及器官应答无差异。
Kumar等[10]进行的Ⅱ期研究表明该方案血液学应答率可达到60%，其中40%可达到非常好的部分缓解及以上。中位血液学无进展生存期可达到28.3月，总的中位生存期可达37.8月。但该实验血液学毒性较为显著。
Dispenzieri A等[11]研究表明该方案中位应答时间1.9月，反应率达48%，总生存期28月，无进展生存期为14月，一年之中总生存率达76%，无进展生存率达59%。
一个复发/进展的18人小数据研究表明[12]，该方案的血液学应答率为94%，其中完全缓解率为44%。
Zonder等[13]Ⅱ期临床研究提示应答率超过80%，完全缓解率达42%。
根据最新NCCN指南，适合自体干细胞移植的初诊病例，倾向于选择环磷酰胺＋硼替佐米＋地塞米松，不适合自体干细胞移植的初诊病例，倾向于选择环磷酰胺＋硼替佐米＋地塞米松或口服马法兰＋地塞米松。复发难治病例方案可选择方案较多，比如：最初的尤其是持续多年无复发的方案、大剂量马法兰后干细胞移植、硼替佐米＋地塞米松、硼替佐米＋马法兰＋地塞米松、来那度胺＋环磷酰胺＋地塞米松、来那度胺＋地塞米松、马法兰＋地塞米松、泊马度胺＋地塞米松。针对系统性轻链淀粉样变的治疗至今仍无最佳方案，NCCN强烈建议尽可能参加临床试验。
