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遗传性凝血因子Ⅶ（FⅦ）缺乏症是一种临床上较少见的常染色体隐性遗传性出血性疾病，多半与FⅦ基因缺陷有关，男女均可发病。Alexander等[1]在1951年首次报道此病，约18%的患者其双亲有血缘关系发病率为1/300 000~1/500 000[2,3]。近期，我们确诊一例遗传性FⅦ缺乏症患者，现将家系资料及基因分析结果报告如下。
先证者，女，16岁，因间断齿龈出血（可自行停止）4年入院。无使用抗凝剂、服用灭鼠药物等病史。父母为非近亲结婚，有一弟弟，均健在，无出血史。患者于2015年8月19日月经初潮，月经量过多。入院查体：生命体征平稳，皮肤黏膜稍苍白，贫血貌，心肺腹未见明显阳性体征。入院后辅助检查：血常规：WBC 6.14×109/L，RBC 2.44×1012/L，HGB 67 g/L，PLT 215×109/L。凝血项目：PT 30.6 s（正常参考值11.0~ 14.5 s），凝血酶原活动度（PTA）26.1%（正常参考值70.0%~130.0%），APTT 29.3 s（正常参考值28.0~44.0 s），纤维蛋白原（Fib）3.54 g/L（正常参考值1.80~4.00 g/L）。凝血因子及纠正试验：纠正前PT 35.8 s，纠正后为12.4 s。自身抗体谱、输血前检查、妇科B超、肝肾功能正常。凝血因子Ⅱ、Ⅴ、Ⅹ活性等均正常，FⅦ活性6.9%（正常参考值50.0%~120.0%）；凝血因子Ⅷ抑制物定量0。临床诊断：遗传性FⅦ缺乏症。家系图见图1。家系成员凝血功能检查见表1。
遗传性凝血因子Ⅶ缺乏症家系成员凝血功能检测结果
遗传性凝血因子Ⅶ缺乏症家系成员凝血功能检测结果
| 成员 | PT（s） | PT-RATIO | PTA（%） | TT（s） | Fib（g/L） | APTT（s） | FⅧ∶C（%） | FⅨ∶C（%） | FⅪ∶C（%） | FⅡ∶C（%） | FⅦ∶C（%） | FⅩ∶C（%） |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Ⅲ1a | 30.6 | 2.71 | 22 | 16.6 | 3.54 | 29.3 | 176.8 | 107.5 | 67.0 | 92.4 | 6.9 | 80.5 |
| Ⅱ2 | 13.7 | 1.03 | 94 | 16.1 | 3.24 | 34.3 | 131.0 | 88.3 | 103.1 | 111.3 | 55.8 | 100.0 |
| Ⅱ1 | 13.7 | 1.03 | 94 | 17.5 | 2.84 | 32.7 | 125.5 | 99.0 | 138.9 | 96.7 | 49.8 | 91.5 |
| Ⅲ2 | 12.2 | 0.92 | 100 | 17.0 | 2.81 | 37.8 | / | / | / | / | / | / |
| Ⅰ2 | 14.4 | 1.08 | 85 | 16.8 | 3.74 | 37.4 | / | / | / | / | / | / |
| Ⅰ3 | 12.6 | 0.95 | 100 | 17.1 | 2.92 | 34.6 | / | / | / | / | / | / |
| 参考值 | 11.0～14.5 | 0.80～1.20 | 70～130 | 14.0～21.0 | 1.80～4.00 | 28.0～44.0 | 70.0～150.0 | 70.0～120.0 | 70.0～150.0 | 70.0～120.0 | 50.0～120.0 | 70.0～120.0 |
注：PT：凝血酶原时间；PT-RATIO：凝血酶原时间比率；PTA：凝血酶原时间活动度；TT：凝血酶时间；Fib：纤维蛋白原；FⅧ∶C、FⅨ∶C、FⅪ∶ C、FⅡ∶C、FⅦ∶C、FⅩ∶C分别为凝血因子Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ、Ⅱ、Ⅶ、Ⅹ活性；/：未测。a：先证者
先证者FⅦ基因催化区9号外显子检出C>G（Tyr417stop）、G>A（Trp424stop）2个杂合突变，分别使得417位点酪氨酸（Tyr）突变为终止密码子和424位点的色氨酸（Trp）突变为终止密码子（图2）。其父母和祖母在9号外显子处分别有一处杂合突变，且先证者的突变与其父母相同，其祖母突变与其父亲相同，而先证者弟弟和外祖父未检出9号外显子基因突变。
A：先证者FⅦ基因9号外显子C>G（Tyr417stop）和G>A（Trp424stop）杂合突变；B：野生型
FⅦ基因位于13号染色体长臂（13q34），长度为12 850 bp，由9个外显子及8个内含子组成[4]。催化区包括激活区和蛋白酶区，激活区是FⅦ被激活的部位，而蛋白酶区是识别并裂解底物（FⅨ、FⅩ、FⅦ）的部位，催化区的组氨酸-193、天门冬氨酸-242和丝氨酸-344组成丝氨酸蛋白酶所特有酶活性中心，是维护FⅦ功能和结构的重要部分[5]。人类基因突变数据库公布的FⅦ基因突变有600多种（http://www.umd.be/F7/W_F7/index.html），点突变约占80%[6]。FⅦ缺乏症的基因突变与临床表型无明显相关性，但纯合和复合杂合型的基因突变临床出血常较严重，单一杂合性突变一般无临床症状，某些多态性可降低FⅦ水平，引起患者临床出血症状加重[7]。
本家系先证者FⅦ基因9号外显子Tyr417Stop和Trp424Stop两个杂合突变使得患者表现出遗传性FⅦ缺乏症的相关症状，先证者表现为4年前间断齿龈出血和月经量过多，输注新鲜冰冻血浆可以纠正凝血异常。先证者凝血功能检查主要表现为PT明显延长，FⅦ活性仅为6.9%。而其父母和祖母只携带有1个杂合突变且无出血表现，PT、INR、PTR、PTA、TT、Fib、APTT等凝血指标均正常。其双亲FⅦ活性低于正常值（49.8%、55.8%）。先证者弟弟和外公未发现基因突变，凝血功能和凝血因子活性正常。
在完成家系所有成员的FⅦ基因外显子和侧翼区测序后发现本家系中先证者FⅦ基因催化区9号外显子出现2处杂合突变，分别为C>G（Tyr417stop）和G>A（Trp424stop），分别使得417位点酪氨酸（Tyr）突变为终止密码子和424位点的色氨酸（Trp）突变为终止密码子。其父母和祖母在9号外显子处分别有一处基因发生杂合突变，且先证者的突变与其父母相同，其祖母的突变与其父亲相同，而先证者弟弟和外公均未发现9号外显子基因突变，这符合常染色体隐性遗传规律。由于FⅦ基因的9号外显子编码催化区结构域，所以终止密码子突变可使多肽链比正常缩短，导致所构成的FⅦ蛋白结构及功能发生改变，以致先证者出现明显出血表现。先证者双亲及其祖母均为FⅦ基因发生1个点突变却没出血症状，其FⅦ活性减低可能与所编码的蛋白结构功能改变不明显或者未影响其FⅦ蛋白质功能有关，这与文献报道的杂合子基因突变可以不出现出血症状相一致。
本研究发现的FⅦ基因Tyr417Stop突变目前国内外均未见相关报道，在中国汉族人为新发现的突变位点，此位点G>A突变在巴西人FⅦ基因突变导致的遗传性FⅦ缺乏症已有报道[8]。而FⅦ基因Trp424Stop突变为国外已报道过的突变，国内属于首例报道。
