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患者，女，53岁，务农。因"乏力、运动不利1年，加重半月"于2016年5月12日入院。患者近一年来逐步出现步态不稳，活动能力下降，精细工作能力减退，同时伴有乏力、易疲劳等表现。发病时症状较轻未予重视，病情进行性加重，逐渐丧失劳动能力。近1个月来明显加重，双下肢乏力，不能行走。同时出现神志淡漠、反应迟缓等表现。无明显肢体麻木。近半个月来卧床不起，言语应答能力明显减退，并出现大小便失禁等表现。于2016年4月29日外院急诊就诊。头部CT：双侧基底节区斑片状低密度影，梗死灶可能。血常规：WBC 0.62×109/L，RBC 0.67×1012/L，HGB 24 g/L，PLT 7×109/L，平均红细胞体积（MCV）120 fl，平均红细胞血红蛋白含量（MCH）36.9 pg，平均红细胞血红蛋白浓度（MCHC）308 g/L。骨髓象：粒系增生活跃，大部分粒细胞可见颗粒增多增粗，可见巨幼样变，双核粒细胞，偶见三核粒细胞，红系增生活跃，以中晚幼为主，巨幼样变。核分叶，核畸形，偶见多核红细胞，成熟红细胞大小不一，细胞外铁：（+），细胞内铁：5/50（+）、20/50（++）、21/50（+++）、4/50（++++），可见少量环形铁粒幼红细胞，巨核系增生活跃，可见核分叶过多，偶见多圆核巨核细胞，血小板少见；外周血涂片：中性分叶核比例增高，偶见幼稚粒细胞。诊断：骨髓增生活跃，粒、红、巨核三系均增生活跃，粒系核左移，ALP积分升高，三系均可见发育异常，粒红两系可见明显巨幼样变。予以升白细胞、输血支持等对症治疗，同时予叶酸片、甲钴胺口服，乏力症状有所好转，但神经精神症状无改善，转入我科进一步治疗。患者近一年来进食情况欠佳，自诉无明显偏食，但经常有进食后呕吐再进食情况，近1个月来每日进食量极少。无特殊药物服用史及饮酒史。
入院查体：营养不良，贫血貌，精神萎靡，反应淡漠，言语应答较差。四肢肌力检查不配合，双上肢约4级，双下肢约3级，双上肢腱反射（+），双下肢膝反射未引出，双侧病理征（-），双侧针刺觉对称，双下肢位置觉减退。
入院后辅助检查：血常规：WBC 1.5×109/L，RBC 1.68×1012/L，HGB 52 g/L，PLT 71×109/L，MCV 96 fl，MCH 30 pg，MCHC 317 g/L。EPO 320.89 U/L，叶酸>24.3 μg/L，维生素B12>1 500 ng/L，血清铁蛋白443 μg/L，转铁蛋白1.13 g/L，血清铁5.70 μmol/L，总铁结合力34.50 μmol/L，阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）检测（-），甲状腺常规（-），白蛋白22.90 g/L，总蛋白48.30 g/L，总胆红素17.2 μmol/L，直接胆红素5.0 μmol/L，血肌酐32.60 μmol/L，丙氨酸氨基转移酶14.1 U/L，乳酸脱氢酶252 U/L。神经传导速度（NCV）测定：周围神经广泛性严重损害，累计感觉及运动神经，脱髓鞘损害为主。胸部CT：双侧中等量胸腔积液。左肺上叶斑片影，目前首先考虑炎症性改变。
本病例以乏力伴运动不利起病。血常规以全血细胞减少为主要表现，呈大细胞贫血，MCV达120 fl。骨髓涂片为典型巨幼细胞贫血骨髓表现。依据上述主要临床表现及辅助检查，巨幼细胞贫血诊断成立。患者院外已予叶酸、甲钴胺口服治疗，入院时血常规有所改善，也支持本诊断，可进一步观察疗效除外骨髓增生异常综合征等其他血液疾病可能。巨幼细胞贫血的病因是叶酸和（或）维生素B12（作为钴胺的化学形式）的缺乏，导致细胞DNA合成障碍，骨髓中三系细胞核质发育不平衡，最终引起全血细胞减少。叶酸和维生素B12缺乏可因为摄入不足、吸收障碍及需要量增加等原因造成，本病例有明确的进食障碍病史，进食后呕吐，近1个月来进食量极少，无特殊药物服用史，在进一步检查排除胃肠道疾病及其他吸收障碍相关疾病后，主要病因考虑为摄入不足。患者入院后叶酸和维生素B12检测均高于正常值，考虑因为在入院前已予叶酸、甲钴胺应用，影响检测结果，结合在未治疗前的骨髓象改变，且诊断性治疗有效，所以不影响本病例的诊断。本病例全血细胞减少程度严重，达极重度贫血，相对较为罕见，主要因为病程较长，发病后长期未就诊。
本例相对特殊的表现为神经和精神症状。患者有步态不稳、精细工作能力减退等表现，入院前已完全卧床，并有大小便无意识等临床表现。入院后NCV测定示周围神经广泛性严重损害，脱髓鞘损害为主。同时有神情淡漠、反应迟钝及言语应答能力减弱等精神系统表现。这些症状部分与重度贫血相关，但主要考虑为巨幼细胞贫血所致神经及精神症状。巨幼细胞贫血神经系统症状主要与维生素B12缺乏相关。钴胺素既是血细胞生成、核酸及核蛋白合成的必需辅酶，也同样参与髓鞘生成等神经系统的代谢。钴胺素是S-腺苷甲硫氨酸合成过程中必需的辅酶，而后者是中枢神经系统众多甲基化反应中甲基提供的唯一来源，它的合成障碍会引起髓鞘脂质甲基化障碍，使过量单链脂肪酸反常插入细胞膜脂质中，引起髓鞘损害[1]。同时钴胺素也是甲基丙二酰辅酶A变位酶的重要辅酶，缺乏可导致组成髓鞘的脂肪酸合成障碍，从而引起脱髓鞘、轴索变性等神经系统损害[2,3]。脊髓亚急性联合变性（Subacute combined degeneration of the spinal cord，SCD）是由于维生素B12缺乏引起的神经系统变性疾病，其临床表现以脊髓后索和侧索损害出现深感觉缺失、感觉性共济失调及痉挛性瘫痪为主，常伴周围神经损害而出现的周围性感觉障碍。典型临床表现为双下肢痉挛性瘫痪，深感觉减退、共济失调及周围神经障碍等。MRI和肌电图有特征表现[4]。根据临床症状体征，肌电图表现，患者SCD诊断成立。SCD发病多数晚于血液系统表现，但也有作为首发表现[5]。部分病例病因为维生素B12组织转运利用障碍，故血清维生素B12水平亦可不降低，本例也可通过诊断性治疗进一步排除这种可能。
本例考虑巨幼细胞贫血，入院后给予对症支持及抗感染治疗，给予叶酸片5 mg每日3次口服，甲钴胺500 μg每日1次静脉注射治疗，观察临床症状及血常规变化。
本例自入院前1周开始接受叶酸、甲钴胺治疗，血常规有所恢复，乏力等症状有所好转，食欲有所改善。但仍有神志改变症状，入院前头部CT未见明显异常，神经内科会诊建议头部MRI检查。于2016年5月16日行头颅增强MRI+磁共振血管成像（MRA），报告示：右侧胼胝体结节，胶质瘤？脑膜广泛结节状增厚。脑白质病变。双侧豆状核对称性异常信号。颅内MRA未见异常征象。MRI示右侧胼胝体体部见异常信号灶，直径12 mm，T1加权成像（T1WI）呈稍低信号，T2液体衰减反转恢复序列T2FLAIR呈稍高信号，弥散加权成像（DWI）高信号，增强后边缘小结节样强化（图1）。
维生素B12缺乏合并颅内病变较为少见，直径>1 cm的结节病灶未见报道。从MRI表现仍需与胶质瘤、脱髓鞘假瘤、多发性硬化、淋巴瘤、其他转移瘤及感染性病变等相鉴别。胶质瘤起源于神经间质细胞，多为单发病变，主要临床症状为颅内压增高症状以及肿瘤压迫、浸润所致局灶症状，可有局限性癫痫发作。虽然胼胝体也是好发部位，但临床症状及CT、MRI表现并不完全符合。脱髓鞘性假瘤是一种表现为占位效应的中枢神经系统脱髓鞘病变，是由免疫介导的炎性病变，查常以局灶、孤立的肿块存在。MRI平扫为长T1、长T2改变。临床可表现为神经精神症状，必要时可予糖皮质激素诊断性治疗。多发性硬化是一种以中枢神经系统白质脱髓鞘为主要病理特点的自身免疫性疾病。MRI表现为白质内多发长T1、长T2异常信号，脑内病灶直径常小于1.0 cm，与本例不符。
虽然在没有病理依据的情况下尚无法完全排除上述鉴别诊断的可能性，但从一元论的角度仍需考虑此颅内病变为SCD的颅内表现，病变的病理基础是脑白质脱髓鞘病变。对于此类病变MRI较CT为更为敏感[6]，而本例在MRI检查前2周行CT也未发现特征性病变。本例MRI主要特征表现为病灶信号在TlWI为低信号，T2加权像为高信号，常为多发病变，可呈斑点、结节样病灶，与本例MRI结果较为符合[7]。
讨论认为，颅内的影像学改变可能与维生素B12缺乏有关，继续给予叶酸片和甲钴胺治疗，同时密切观察神经精神症状改变，治疗后复查胼胝体结节为主颅内病变变化。
患者叶酸、甲钴胺治疗2周后，血常规继续好转，遂予出院，于门诊随访治疗。门诊仍以叶酸片5 mg每日3次口服，甲钴胺500 μg每日3次口服。患者血常规迅速恢复正常，继续治疗1个月余后神经及精神症状逐渐改善，4个月后神经系统症状基本恢复。2016年9月26日于门诊复查MRI，示右侧胼胝体体部见异常信号灶，直径6 mm，T1WI呈稍低信号，T2FLAIR呈稍高信号，DWI信号未见增高。与2016年5月16日MRI比较，右侧胼胝体结节缩小，脑膜增厚基本消失，双侧豆状核对称性异常信号消失，脑白质病变（图2）。
MRI显示的病灶缩小或消失证实了颅内病变为维生素B12缺乏相关。维生素B12缺乏所引起的神经功能缺损早期是可逆的，早期正规治疗可使50%以上的患者治愈或明显改善，但症状较重、病程较长的患者会遗留程度不同的神经功能损害[8]。大部分病例神经系统病变恢复均晚于血液系统病变，本例表现相同。
1．因进食不良导致叶酸、维生素B12摄入不足是巨幼细胞贫血的重要病因，并且本例达到了重度乃至极重度贫血的程度，PLT<20×109/L，此类危及生命的重症患者需要引起重视。而不少病例并无器质性疾病基础，仅因为进食不良导致食欲减退，进而恶性循环致病。
2．巨幼细胞贫血所致神经精神系统病变需要引起重视。主要病因为维生素B12缺乏。部分病例可为首发表现。营养性贫血伴发SCD病例并不少见。重症患者危害严重，早期治疗能达到痊愈或较好疗效，延误治疗可遗留后遗症。
3．脑白质结节性病变可为巨幼细胞贫血的特殊临床表现，且病变直径可>1 cm。病变的病理基础是脑白质脱髓鞘病变。MRI较CT为更为敏感，MRI主要特征表现为病灶信号在Tl加权像为等信号，T2加权像为高信号。此类患者需与其他颅内占位性病变相鉴别。
