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骨髓增生异常综合征/骨髓增殖性肿瘤（MDS/MPN）是起源于造血干细胞的异质性疾病，其特点是克隆性造血干细胞和（或）祖细胞发育异常，易进展为急性髓系白血病（AML）[1]。儿童MDS/MPN少见，仅占儿童血液系统恶性肿瘤的4%~5%[2]，相对于成人MDS/MPN具有不同的形态学特点、细胞遗传学特征、预后及治疗目标[3]。异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）是目前可以治愈MDS的唯一手段[3,4]。目前国内allo-HSCT治疗儿童MDS/MPN相关文献不多。2014年11月至2016年11月我院共有10例MDS/MPN患儿接受allo-HSCT治疗，现将疗效报道如下。
2014年11月至2016年11月苏州大学附属儿童医院血液科接受allo-HSCT治疗的MDS/MPN患儿共10例，男6例，女4例，中位年龄9（4~12）岁。根据WHO 2008版儿童MDS/MPN分类标准进行分类[5,6]：MDS 7例，其中儿童难治性血细胞减少症（RCC）5例，难治性贫血伴原始细胞增多（RAEB）2例；MPN 3例（1例骨髓和淋巴肿瘤，伴FGFR1异常；2例不能分类的骨髓增生异常/骨髓增殖性肿瘤）。全部10例患者均行FISH和（或）染色体核型检测，5例核型异常。7例行基因突变检测，其中TET2突变2例，ASXL1突变1例，RUNX1、CBLB、WASP突变各1例；例5同时存在ASXL1、TET2、NF1突变。移植前均输血依赖，例5及例7于外院接受过1个疗程化疗，其他患儿未接受化疗或免疫抑制剂治疗。诊断至移植的中位时间为2（2~7）个月。患者一般情况见表1。
10例骨髓增生异常综合征/骨髓增殖性肿瘤患儿移植前一般情况
10例骨髓增生异常综合征/骨髓增殖性肿瘤患儿移植前一般情况
| 例号 | 诊断 | 性别 | 年龄（岁） | 移植前血常规 | FISH | 染色体核型 | 基因突变 | ||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| WBC(×109/L) | PLT(×109/L) | HGB(g/L) | |||||||
| 1 | RCC | 女 | 6 | 18.12 | 57 | 101 | -7 | 45,XX,-7[2]/46，XX[13] | 未测 |
| 2 | RAEB | 男 | 11 | 12.46 | 311 | 115 | +8 | 47,XY,+8[3]/46，XY[7] | TET2 |
| 3 | RAEB | 女 | 4 | 1.46 | 25 | 80 | 阴性 | 46,XX | TET2 |
| 4 | RCC | 女 | 9 | 2.53 | 14 | 49 | 未测 | 48,XX,+8,+16[10]/46，XX[5] | 未测 |
| 5 | MDS/MPN,U | 男 | 5 | 164.27 | 72 | 108 | 阴性 | 46,XY | ASXL1、TET2、NF1 |
| 6 | 8p11 EMS | 男 | 9 | 0.41 | 45 | 66 | 阴性 | 46,XY,t(8;9)(p11;q33)[6]/46，XY[14] | RUNX1 |
| 7 | MDS/MPN,U | 男 | 12 | 102.31 | 101 | 134 | 阴性 | 46,XY | 未测 |
| 8 | RCC | 女 | 11 | 10.44 | 12 | 66 | -7 | 45,XX,del(12)(p12),-7[7]/46，XX[5] | ASXL1 |
| 9 | RCC | 男 | 10 | 0.19 | 14 | 85 | 阴性 | 未测 | CBLB |
| 10 | RCC | 男 | 7 | 1.71 | 60 | 82 | 阴性 | 未测 | WASP |
注：RCC：儿童难治性血细胞减少症；RAEB：难治性贫血伴原始细胞增多，8p11 EMS：骨髓和淋巴肿瘤，伴FGFR1异常；MDS/MPN，U：不能分类的骨髓增生异常综合征/骨髓增殖性肿瘤
9例为亲缘供者，其中同胞全相合供者2例，单倍体相合供者7例，男6例，女3例，中位年龄28（5~36）岁。例1为先行5/6相合脐血移植，植入失败后再次行单倍体相合移植，供者为其母亲。1例（例2）行5/6相合+4/6相合脐血移植。
9例供者接受G-CSF 5~10 μg·kg-1·d-1连续动员5 d，分1~2 d采集骨髓和（或）外周血造血干细胞。受者回输骨髓和（或）外周血单个核细胞中位数10.62（6.05~34.30）×108/kg，回输CD34+细胞中位数5.15（1.62~16.53）×106/kg。例2脐血移植受者，回输5/6脐血：单个核细胞0.784×108/kg，CD34+细胞3.69×105/kg；回输4/6脐血：单个核细胞0.894×108/kg，CD34+细胞2.5×105/kg。
单倍体相合移植：白消安（BU）0.9~1.1 mg/kg，每6 h 1次，-6~-4 d；环磷酰胺（CY）1 800 mg·m-2·d-1，-3~-2 d；司莫司汀250 mg/m2，-9 d；阿糖胞苷（Ara-C）2 g·m-2·d-1，-8~-7 d；兔抗人胸腺细胞免疫球蛋白（ATG）2.5 mg·kg-1·d-1，-8~-5 d；利妥昔单抗375 mg/m2，-9 d。同胞全相合移植：BU 0.95 mg/kg，每6 h 1次，-5~-2 d；CY 60 mg·kg-1·d-1，-3~-2 d。脐血移植：BU 1.1 mg/kg，每6 h 1次，-7~-4 d；CY 60 mg·kg-1·d-1，-3~-2 d；氟达拉滨30 mg·m-2·d-1，-9~-6 d；Ara-C 2 g·m-2·d-1，-5~-4 d。
9例亲缘供者移植患者采用环孢素A（CsA）/他克莫司（FK506）+甲氨蝶呤（MTX）+吗替麦考酚酯（MMF）方案预防GVHD，1例脐血移植患者采用CsA+MMF方案预防GVHD。若出现GVHD则在CsA或FK506的基础上加用甲泼尼龙治疗，激素耐药者给予CY 300 mg/m2隔周1次，MTX 10 mg/m2隔周1次。
预处理前药浴后进入百级层流病房，阿昔洛韦或更昔洛韦预防病毒感染，氟康唑预防真菌感染，复方磺胺甲恶唑预防卡氏肺孢子菌感染，前列地尔预防肝静脉闭塞病（VOD）。+6 d或+7 d开始予G-CSF 5~10 μg·kg-1·d-1。PLT<20×109/L或有活动性出血时输注辐照单采血小板；HGB<80 g/L时输注辐照去白红细胞。
对所有患者进行定期随访，随访截止时间为2017年5月31日。无一例患者失访，中位随访14（2~26）个月。主要观察患者造血重建、GVHD、其他并发症发生情况及转归。ANC连续3 d>0.5×109/L的首日为粒细胞植入时间。连续7 d PLT>20×109/L且脱离血小板输注的首日为血小板植入时间。采用短串联重复序列PCR（STR-PCR）监测患者移植后供者细胞的嵌合状态。总生存（OS）期定义为移植当天至患者死亡或随访截止时间，无病生存（DFS）期定义为移植当天至患者死亡、复发或随访截止时间。
10例MDS/MPN患儿中，9例移植后获得造血重建，1例仅脐血移植患儿短暂植入后失败。10例患儿粒细胞植入中位时间为13（11~20）d；血小板植入中位时间为13（0~36）d。移植后1个月骨髓原始细胞比例小于5%，移植后28 d STR-PCR证实9例受者均为完全供者型，移植后3个月内血型不合者血型转为供者型。移植情况见表2。
10例骨髓增生异常综合征/骨髓增殖性肿瘤患儿移植情况及转归
10例骨髓增生异常综合征/骨髓增殖性肿瘤患儿移植情况及转归
| 例号 | 移植方式 | 移植物类型 | 供受者性别 | HLA配型 | 供受者血型 | 回输MNC(×108/kg) | 回输CD34+细胞数(×106/kg) | 粒细胞植入时间(d) | 血小板植入时间(d) | 移植物抗宿主病 | 随访时间（月） | 转归 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 1a | 单倍体相合 | 骨髓+外周血 | 女供女 | 5/10 | A→A | 10.55 | 6.87 | 15 | 14 | 皮肤Ⅲ度aGVHD | 26 | 存活 |
| 2 | 脐血移植 | 脐血 | 5/6+4/6 | A→O | 0.78+0.89 | 0.37+0.25 | 14 | 16 | 无 | 2 | 死亡 | |
| 3 | 单倍体相合 | 骨髓+外周血 | 女供女 | 5/10 | A→O | 6.22 | 3.18 | 15 | 9 | 肠道Ⅳ度aGVHD | 16 | 存活 |
| 4 | 单倍体相合 | 骨髓+外周血 | 男供女 | 6/10 | O→B | 32.35 | 16.53 | 11 | 8 | 皮肤Ⅱ度aGVHD、肠道Ⅳ度cGVHD | 18 | 存活 |
| 5 | 单倍体相合 | 骨髓+外周血 | 男供男 | 5/10 | O→O | 19.96 | 6.17 | 12 | 0b | 肠道Ⅰ度aGVHD | 17 | 存活 |
| 6 | 单倍体相合 | 骨髓+外周血 | 男供男 | 5/10 | B→B | 6.05 | 4.25 | 12 | 13 | 无 | 14 | 存活 |
| 7 | 同胞全相合 | 外周血 | 男供男 | 10/10 | A→A | 14.56 | 7.35 | 14 | 13 | 无 | 13 | 存活 |
| 8 | 同胞全相合 | 外周血 | 男供女 | 10/10 | AB→AB | 10.62 | 5.15 | 12 | 12 | 皮肤Ⅰ度aGVHD | 7 | 存活 |
| 9 | 单倍体相合 | 骨髓+外周血 | 女供男 | 8/10 | A→A | 34.20 | 1.62 | 20 | 36 | 无 | 8 | 存活 |
| 10 | 单倍体相合 | 骨髓+外周血 | 男供男 | 5/10 | B→AB | 10.37 | 4.85 | 11 | 13 | 皮肤Ⅱ度aGVHD | 6 | 存活 |
注：a例1单倍体移植前曾接受脐血移植，未植入；b该例PLT始终>20×109/L。MNC：单个核细胞；aGVHD：急性移植物抗宿主病；cGVHD：慢性移植物抗宿主病
6例患者发生急性GVHD（aGVHD），中位发生时间为17（11~56）d。Ⅰ~Ⅲ度皮肤aGVHD 4例，Ⅰ度肠道aGVHD 1例，Ⅳ度肠道aGVHD 1例。1例（例4）先出现皮肤Ⅱ度aGVHD，免疫抑制剂减量过程中，移植后116 d出现Ⅳ度肠道cGVHD。所有患儿经甲泼尼龙、CsA或FK506等治疗后症状控制。骨髓抑制期发生脓毒血症8例，严重肺部感染2例，严重肠道感染1例，经抗感染治疗治愈。5例移植后发生Ⅱ~Ⅲ度出血性膀胱炎，中位时间为移植后32（29~34）d，1例预处理期间发生Ⅲ度出血性膀胱炎，经对症治疗痊愈。1例移植后4.5个月发生变态反应性脑炎，经激素等治疗痊愈。4例移植后48 d、3个月、7个月、8个月出现血EBV-DNA拷贝数升高，经阿昔洛韦联合静脉丙种球蛋白治疗后恢复。8例患儿移植后出现血CMV-DNA拷贝数升高，中位时间为移植后26（14~51）d，经膦甲酸钠或更昔洛韦联合静脉丙种球蛋白治疗后恢复。10例患儿移植后均未发生间质性肺炎及VOD等并发症。
中位随访14（2~26）个月，其中例2脐血移植植入失败患者于移植后2个月死亡，其余9例患者目前均存活，其中8例无病存活，例7于移植后6个月出现髓外复发，目前带病存活，骨髓及外周血STR-PCR为98.8%。2年OS和DFS率分别为（90.0±9.5）%和（75.0±15.8）%。
allo-HSCT是目前治愈MDS唯一有效手段，OS率可达50%以上[4]。本组10例MDS/MPN患儿接受allo-HSCT治疗，2年OS和DFS率分别为（90.0±9.5）%和（75±15.8）%。Smith等[1]采用HSCT治疗37例MDS患儿1年和3年OS率分别为70%和53%，1年和3年DFS率分别为62%和48%。我们的结果与之相似，但我们观察时间尚短，今后还将进一步观察远期疗效及并发症。
MD Anderson癌症中心的研究结果显示儿童、青少年和年轻人继发性AML和MDS诊断后6个月内进行移植，OS率更高[7]。早期移植可以避免反复输血、长期耐受血细胞减少及疾病进展对晚期移植带来的负面影响。本组病例诊断到移植的中位时间为2个月，9例患儿移植后成功获得造血重建，显示出较好效果。
干细胞供者对预后可能有影响。HSCT治疗MDS首选同胞HLA全相合供者已无可争议。在没有同胞全相合供者情况下,非血缘供者亦可成为选择。Saber等[8]研究701例接受HSCT的成人MDS患者，接受HLA 8/8相合的非血缘移植与同胞全相合移植生存率相似。我国HSCT登记组资料与国外登记组资料均显示，没有同胞全相合供者时，单倍体相合供者是一个非常理想的替代性选择，尤其对于进展期MDS更是取得了与同胞全相合HSCT相同的疗效[9]。单倍体相合移植可以达到同胞相合或非血缘相合移植同样的效果，而GVHD发生率与复发率不明显增加[10,11]。Robin等[12]比较了631例接受非亲缘相合外周血和脐血移植的MDS患者时发现非亲缘相合移植患者的OS率高，非复发死亡率低。但Milano等[13]报道当移植前存在微小残留病时，脐血移植组移植后死亡风险及复发较非血缘供者移植低。我们观察的10例患者中，2例同胞全相合移植病例及7例单倍体相合移植病例均成功植入，仅1例脐血移植患儿植入失败。
