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儿童重型/极重型再生障碍性贫血（SAA/VSAA）比例高于成人，预后较差[1]，allo-HSCT及免疫抑制治疗（IST）为其首选治疗方案[2]。本研究我们通过对单中心病例的回顾性分析，比较环孢素A（CsA）联合猪抗人淋巴细胞球蛋白（p-ALG）或兔抗人胸腺细胞球蛋白（r-ATG）治疗儿童SAA/VSAA的疗效及安全性。
回顾性分析2011年10月至2017年11月我院收治的诊断为SAA/VSAA且接受IST的166例患儿临床资料。诊断符合《儿童获得性再生障碍性贫血诊疗建议》[2]，并经多参数嗜水气单胞菌溶素变异体（Flaer）检测、先天性遗传代谢基因筛查等，除外先天性AA及可致全血细胞减少的其他疾病。同时排除患儿毒物药物暴露史；排除免疫异常性疾病等。AA分型标准参照Camitta分型标准[3]。所有患儿IST前未行AA相关治疗，本研究经医院伦理委员会备案批准，其中接受p-ALG治疗的63例设为p-ALG组，接受r-ATG治疗的103例设为r-ATG组。
IST：p-ALG（武汉生物制品研究所产品）25 mg·kg-1·d-1×5 d或r-ATG（法国赛达药厂产品）3.75 mg·kg-1·d-1×5 d，静脉滴注；CsA以5 mg·kg-1·d-1每12 h 1次起始，r-ATG/p-ALG输注结束后第1天开始，维持CsA血清谷浓度150~250 μg/L。支持治疗包括红细胞及血小板输注、G-CSF等。所有治疗在层流病房或净化帐中进行。
严格参照文献[2]疗效标准，完全缓解（CR）及部分缓解（PR）为有效，未缓解、死亡或转化为无效（NR）。判定疗效时需至少3个月内未接受成分输血或G-CSF治疗。转化的评判标准为治疗后通过其他检查证实患儿疾病有变化，不再达到AA的诊断标准；复发的评判标准为脱离血制品输注3个月后需再次输注。比较患儿治疗期间及治疗后不良反应：感染、r-ATG/p-ALG使用时类过敏反应、输注血小板及使用后血清病样反应。评价标准为：患儿排除治疗前感染因素，至应用p-ALG或r-ATG后1个月内，在治疗中及治疗后新出现血培养、痰培养等阳性指标，影像学表现阳性及临床体格检查显示存在感染，诊断为脓毒血症、重症肺炎定义为患儿严重事件；患儿r-ATG/p-ALG用药时排除感染的发热、皮疹、呛咳、关节肿痛等为类过敏反应，因此停药或者死亡者定义为严重事件；用药7~10 d后出现发热、皮疹、关节肿痛、肺部渗出、骨质损害等为血清病样反应，骨质损害定义为严重事件。
随访截至2019年5月1日，r-ATG组中位随访25（16~79）个月，p-ALG组中位随访38（16~81）个月，观察指标包括：患儿疾病状态、治疗时及治疗后发生类过敏反应、血清病样反应情况，血常规，原发病是否有复发、进展、转化，患儿是否规律用药，患儿死亡原因及死亡时间。无进展生存（PFS）时间定义为患儿从接受治疗开始至疾病进展或死亡的时间。
采用SPSS 24.0进行统计学分析。连续变量采用均值±标准差或M（P25，P75）进行描述，组间比较采用t检验或Mann-Whitney U检验；分类变量组间比较采用χ2检验或Fisher精确概率法。生存分析采用Kaplan-Meier法，组间比较采用Log-rank检验。P<0.05为差异有统计学意义。
r-ATG组与p-ALG组患儿临床特征比较见表1，除r-ATG组初诊时WBC高于p-ALG组[（3.46±0.23）×109/L对（2.78±0.13）×109/L，t=2.74，P=0.012]，两组年龄、性别、骨髓增生程度（增生低下/增生重度低下）、有无合并感染、疾病类型（SAA/VSAA）、初诊时HGB、PLT、ANC差异均无统计学意义。
r-ATG组和p-ALG组重型/极重型再生障碍性贫血（SAA/VSAA）患儿基本特征比较
r-ATG组和p-ALG组重型/极重型再生障碍性贫血（SAA/VSAA）患儿基本特征比较
| 项目 | r-ATG组（103例） | p-ALG组（63例） | 统计量 | P值 | |
|---|---|---|---|---|---|
| 中位年龄（岁） | 7（2～11） | 7（1～15） | －1.60 | 0.135 | |
| 性别（例，男/女） | 53/50 | 35/28 | 0.26 | 0.607 | |
| 骨髓增生程度［例（%）］ | 0.03 | 0.873 | |||
| 增生低下 | 52（50.5） | 31（49.2） | |||
| 增生重度低下 | 51（49.5） | 32（50.8） | |||
| 合并感染［例（%）］ | 16（15.5） | 10（15.9） | <0.01 | 0.953 | |
| 疾病类型［例（%）］ | <0.01 | 0.960 | |||
| SAA | 56（54.4） | 34（54.0） | |||
| VSAA | 47（45.6） | 29（46.0） | |||
| 初诊时血常规 | |||||
WBC（×109/L， ±s） | 3.46±0.23 | 2.78±0.13 | 2.74 | 0.012 | |
HGB（g/L， ±s） | 72.01±1.94 | 72.27±2.68 | 1.73 | 0.850 | |
| PLT［×109/L，M（P25，P75）］ | 20（8～25） | 23（11～29） | －2.23 | 0.056 | |
| ANC［×109/L，M（P25，P75）］ | 0.67（0.27～0.14） | 0.57（0.21～1.03） | 1.18 | 0.101 | |
注：r-ATG：兔抗人胸腺细胞球蛋白；p-ALG：猪抗人淋巴细胞球蛋白
随访至2019年5月，至随访终点166例患儿总有效率（ORR）为74.1%，其中CR 75例（45.2%）、PR 48例（28.9%）。r-ATG组ORR为72.8%（75/103），其中CR 44例（42.7%）、PR 31例（30.0%）；p-ALG组ORR为76.2%（48/63），其中CR 31例（49.2%），PR 17例（27.0%），两组ORR及CR率差异均无统计学意义（χ2分别为0.23、0.66，P值分别为0.63、0.41）。
r-ATG组与p-ALG组5年PFS率分别为（73.5±4.7）%、（69.1±6.8）%，差异无统计学意义（χ2=0.291，P=0.59）（图1）。
r-ATG：兔抗人胸腺细胞球蛋白；p-ALG：猪抗人淋巴细胞球蛋白
r-ATG组与p-ALG组治疗后3、6、9个月时WBC差异均有统计学意义（P值均<0.05）；治疗后12个月时WBC差异无统计学意义（t=1.460，P=0.094）（表2）。
r-ATG组与p-ALG组重型/极重型再生障碍性贫血患儿治疗后不同时间外周血WBC比较（×109/L，
±s）
r-ATG组与p-ALG组重型/极重型再生障碍性贫血患儿治疗后不同时间外周血WBC比较（×109/L，±s）
| 组别 | 例数 | 3个月 | 6个月 | 9个月 | 12个月 |
|---|---|---|---|---|---|
| r-ATG组 | 103 | 3.23±0.23 | 3.37±0.14 | 3.83±0.16 | 4.36±0.17 |
| p-ALG组 | 63 | 4.24±0.22 | 4.24±0.26 | 4.50±0.30 | 4.76±4.37 |
| t值 | -2.47 | -3.11 | -2.13 | -1.46 | |
| P值 | <0.001 | 0.009 | 0.043 | 0.094 |
注：r-ATG：兔抗人胸腺细胞球蛋白；p-ALG：猪抗人淋巴细胞球蛋白
166例患儿治疗后82例（49.4%）发生感染，r-ATG组感染发生率为57.3%（59/103），p-ALG组感染发生率为36.5%（23/63），差异有统计学意义（χ2=6.749，P=0.009），两组感染严重事件发生率分别为20.4%（21/103）对20.6%（13/63），差异无统计学意义（χ2=0.001，P=0.970）。
r-ATG与p-ALG药物应用时主要不良反应为类过敏反应，其发生率r-ATG组为50.5%（52/103），p-ALG组为33.3%（21/63），差异有统计学意义（χ2=4.668，P=0.031），其中严重事件发生率分别为1.9%（2/103）、6.3%（13/63），差异有统计学意义（P<0.001）。
103例r-ATG组患儿中85例（82.5%）需要血小板输注支持，63例p-ALG组患儿中46例（73.0%）接受血小板输注，差异无统计学意义（χ2=2.124，P=0.145）。
r-ATG组与p-ALG组血清病样反应发生率分别为62.1%（64/103）、60.3%（38/63），其中严重事件发生率分别为3.9%（4/103）、4.8%（3/63），差异均无统计学意义（P值分别为0.815、1.000）。
随访6个月，2例患儿发生转化，均为r-ATG组患儿，分别于ATG/ALG治疗后第94、136天诊断为骨髓增生异常综合征。至随访终点死亡2例，均为r-ATG组患者，1例为r-ATG治疗第3天出现肌肉疼痛，下肢肿胀，随之波及全身，诊断为类过敏反应导致的渗漏综合征，出现血压下降等弥散性血管内凝血（DIC）表现，抢救无效而死亡；另1例为r-ATG治疗后第146天因为脓毒血症、血小板低并发颅内出血死亡。
T细胞介导的免疫机制异常和骨髓造血功能损伤被公认为获得性AA发病的主要原因[1]。IST的作用机制为干扰机体自身异常的免疫功能，从而保存残存的造血功能，其中r-ATG和p-ALG治疗原理为通过其可显著清除正常人外周血淋巴细胞特性起作用[4]。无论使用哪种药物，最终治疗目的是恢复骨髓造血功能[5]。但治疗中r-ATG和p-ALG的选择可能存在疑问，临床医师对于种属剂型的决策可能影响到患儿的预后。基于上述原因，比较r-ATG和p-ALG在AA临床治疗中的疗效具有重要意义。
本组病例r-ATG组ORR为72.8%，5年PFS率为（73.5±4.7）%，与C1é等[6]研究相似，较日本成人比例高[7]；p-ALG组ORR为76.2%，5年PFS率为（69.1±6.8）%，与国内Chen等[8]报道一致；组间比较表明，ORR及5年PFS率差异无统计学意义，与国内Liu等[9]研究结果相近。本研究中监测r-ATG组和p-ALG组治疗后不同时间的血常规时发现，在初诊时及p-ALG/r-ATG治疗后3、6、9个月时外周血WBC差异有统计学意义，初诊r-ATG组WBC高于p-ALG组，但治疗后p-ALG组较r-ATG组恢复快，由此我们初步推论r-ATG早期对淋巴细胞尤其是对调节性T细胞的杀伤力可能较p-ALG强，但这需要进一步的临床及实验室检查论证。
感染是SAA/VSAA患儿治疗期间主要并发症，也是导致严重不良后果的主要因素之一[10]，本研究2例死亡患儿中1例为感染导致。本研究中IST后感染总发生率为49.4%，与国内陶晓虹及董红华[11]报道相似，其中r-ATG组感染发生率高于p-ALG组，这可能与r-ATG组治疗白细胞恢复慢有关系；但感染严重事件如脓毒血症、重症肺炎发生率两组差异无统计学意义，可能与SAA/VSAA患儿整体均存在免疫缺陷有关。目前针对AA患儿预防性应用抗生素的安全性和有效性的对照研究报道较少，但《再生障碍性贫血诊断与治疗中国专家共识（2017年版）》[5]指出AA患者发热应按《中国中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌药物临床应用指南（2016年版）》[12]治疗原则来处理；同时结合《血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌病的诊断标准与治疗原则（第五次修订版）》[13]，当AA患者治疗后ANC<0.5×109/L时，需预防性口服抗真菌药物；当出现粒细胞缺乏时，发热超过1 h或血象恢复后感染超过48 h应该应用抗菌药物；当感染超过96 h并具有影像学和临床表现者，应进行抗真菌治疗。同时SAA/VSAA患儿治疗过程中需重视IST后类过敏反应及血清病样反应，本研究中r-ATG组类过敏反应发生率为50.5%，高于国内苏雁等[14]报道及p-ALG组，且1例患儿死于过敏反应导致的渗漏综合征，但严重反应发生率低于p-ALG组。而两组血清病样反应发生率差异无统计学意义，与刘苏等[15]报道基本一致。
