多发性骨髓瘤（MM）是好发于老年人的浆细胞恶性肿瘤，其发病率居血液系统恶性肿瘤的第二位。随着蛋白酶体抑制剂（PIs）、免疫调节药物（IMiDs）及自体造血干细胞移植（auto-HSCT）的广泛应用，MM患者的预后有了显著改善，但几乎所有患者仍会复发并最终死亡。复发患者，尤其是PIs、IMiDs均耐药患者的治疗选择是临床的巨大挑战之一。基于达雷妥尤单抗单药及联合方案在临床试验中良好的疗效和安全性数据，2015年美国食品药品监督管理局（FDA）批准达雷妥尤单抗用于复发/难治性MM（RRMM）的治疗^[1]。但临床试验的入组标准相对严格[如HGB≥75 g/L，PLT≥75×10⁹/L，肌酐清除率≥30 ml/min，美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分1～2分]，从中获取的疗效和安全性数据并不适合指导所有RRMM患者的临床实践。在真实世界中，尤其对于不符合临床试验入组标准的RRMM患者，达雷妥尤单抗的疗效和安全性并不明了。本研究回顾分析了以达雷妥尤单抗为基础的方案治疗RRMM的疗效和安全性，以期对相应患者的治疗选择提供借鉴。

达雷妥尤单抗为靶向CD38的全人源IgG1κ单克隆抗体，是首个在MM中具有单药临床疗效的单抗^[5,6]，可高亲合力地与骨髓瘤细胞上的CD38结合，通过多种机制诱导骨髓瘤细胞凋亡^[7,8]。基于GEN501和SIRIUS试验结果^[5,9]，FDA批准达雷妥尤单抗单药用于RRMM的治疗。随后，CASTOR和POLLUX两项临床试验证实，达雷妥尤单抗与硼替佐米或来那度胺具有协同作用。CASTOR试验纳入对蛋白酶体抑制剂不耐药的RRMM患者，DVd方案的ORR为82.9%（CR率19.2%），中位PFS时间为16.7个月^[10,11]。POLLUX试验纳入对来那度胺不耐药的RRMM患者，DRd方案的ORR为92.9%（CR率51.2%），中位PFS时间为44.5个月^[12]。Jullien等^[13]报道了达雷妥尤单抗单药治疗41例RRMM患者的疗效，患者中位接受4线治疗，均接受过PIs和IMIDs治疗，并对末线治疗耐药。结果显示，ORR为24%，中位随访6.5个月，中位PFS时间为1.9个月，中位OS时间为6.5个月，这一疗效并不令人满意。因此，在现有药物基础上，在真实世界中探讨对RRMM有效、安全的联合方案尤为必要。

有研究表明，来那度胺可以通过增加NK细胞数量、降解Ikaros/Aiolos上调MM细胞CD38表达水平，进而增强达雷妥尤单抗介导的骨髓瘤细胞杀伤^[14]。体外联合达雷妥尤单抗、硼替佐米或来那度胺能显著增加对MM患者骨髓单个核细胞中骨髓瘤细胞的细胞毒作用，这种相对协同作用在硼替佐米、来那度胺耐药者中更为明显^[8]，但目前尚缺乏相应的临床数据。GEN501和SIRIUS试验中对硼替佐米、来那度胺或沙利度胺的耐药率为87%^[15]，本研究中50%的患者对硼替佐米和来那度胺耐药。尽管本研究患者大多不符合临床试验入组标准，但ORR（DRd组85.3%，DVd组66.7%）仍高于GEN501和SIRIUS试验的30.5%（达雷妥尤单抗单药）。提示即使对于硼替佐米和来那度胺耐药的患者，再度联合达雷妥尤单抗仍能带来临床获益。

本研究初步探讨了浆细胞CD38表达量与达雷妥尤单抗疗效间的关系。44例患者浆细胞CD38表达量>80%，其余2例CD38表达量分别为35.8%、1.3%，2例患者经DRd方案治疗后分别获得CR、PR且后者伴高危遗传学异常并对硼替佐米及来那度胺双重耐药，提示CD38表达水平并不能预测疗效，与Pick等^[16]的报道一致。达雷妥尤单抗也可杀伤表达CD38的NK细胞，并可清除CD38⁺抑制性免疫细胞[调节性B细胞（Breg）、调节性T细胞（Treg）及髓源性抑制细胞（MDSC）]，使CD3⁺、CD4⁺、CD8⁺细胞水平明显提升^[17]，可能影响达雷妥尤单抗的疗效。9例患者用药前后T细胞亚群变化趋势一致：达雷妥尤单抗治疗后NK细胞减少，CD3、CD4、CD8细胞增加，CD4/CD8升高。因样本数有限，尚未观察到这一变化对疗效的影响。此外，含达雷妥尤单抗的不同联合方案对T细胞亚群的影响是否各异也有待进一步研究。

对于起始不能耐受达雷妥尤单抗联合方案的患者，如ECOG评分≥3分或血细胞减少者，可在支持治疗下先予1～2周Dd方案降低肿瘤负荷，再联合来那度胺治疗。6例采用这种策略治疗的患者中有5例存活至今。低肌酐清除率（Ccr）RRMM患者的方案选择是一种临床挑战。11例Ccr<30 ml/min的患者中，9例患者应用达雷妥尤单抗联合方案获得了缓解，未见肾功能恶化，其中2例肾功能恢复正常。本研究还提示，对于接受达雷妥尤单抗治疗的RRMM患者，肾功能受损并不影响PFS和OS，与既往的报道类似^[18]。

本研究中有39例患者采用达雷妥尤单抗16 mg/kg，7例接受800 mg的固定剂量，两组ORR的差异无统计学意义，可能与病例数较少、固定剂量组患者的体重低有关。从缓解深度来看，达雷妥尤单抗16 mg/kg组的CR率高于800 mg组。事实上，在GEN501剂量爬坡阶段，达雷妥尤单抗8 mg/kg单药也可获得10%的PR率^[5]，这也在一定程度上为临床有特殊需求的患者提供了一种治疗选择。

RRMM伴髓外浸润的治疗是临床挑战之一，此类患者的中位OS时间不超过1年。Pick等^[16]报道达雷妥尤单抗单药或联合方案对伴有髓外侵犯的MM患者疗效欠佳。我们的结果也证实，髓外侵犯及ECOG评分高是OS的不良预后因素。

文献报道达雷妥尤单抗IRR发生率约为45.3%，主要为1～2级^[10]。本研究46例患者IRR发生率为34.8%，其中仅使用地塞米松预防者IRR发生率最高（75%）。联合甲泼尼龙、地塞米松、非甾体类及抗组胺药物预防者未观察到IRR（12例），这一结果值得扩大样本量进一步观察。本组患者的血液学不良反应率高于其他研究的结果，可能与患者的细胞基线水平较低有关，如43.5%的患者HGB<75 g/L，34.8%的患者PLT<75×10⁹ g/L。用药后中性粒细胞减少患者的比例增加，这也导致感染成为另一常见的不良反应，但未发生治疗相关的死亡事件。在治疗过程中，需要输血的17例患者均出现首次交叉配血失败，使用二硫苏糖醇法处理患者红细胞后均顺利输血，并未观察到明显的输血反应。

综上，达雷妥尤单抗尤其是联合方案对RRMM患者具有较高的有效性，不良反应可控。