探讨FCR方案（氟达拉滨+环磷酰胺+利妥昔单抗）一线治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）的疗效。
回顾性分析2004年5月至2017年12月一线应用FCR方案治疗的43例CLL患者的临床资料。
①43例CLL患者中，男31例，女12例，接受FCR方案治疗时中位年龄58（36~72）岁；8例患者伴B症状，外周血中位淋巴细胞计数26（3~550）×109/L，IGHV基因未突变62.1%（18/29），P53基因缺失14.0%（6/43），RB1基因缺失18.6%（8/43），12号染色体三体占25.6%（11/33），ATM基因缺失16.7%（7/42）。全部患者FCR方案中位疗程数为4（2~6）个。②全部43例患者的总体反应率（ORR）为88.4%（38/43），完全缓解（CR）20例（46.5%），部分缓解（PR）18例（41.9%），疾病稳定（SD）4例（9.3%），疾病进展（PD）1例（2.3%）；7例（16.3%）患者获得微小残留病（MRD）阴性。③中位随访51（6~167）个月，中位无进展生存（PFS）时间为67（29~105）个月，中位总生存（OS）时间未达到，5年PFS率为（62.1±8.6）%，10年PFS率为（31.0±14.3）%，5年OS率为（70.5±8.3）%，10年OS率为（51.3±13.8）%。疗程数<4为影响OS的不良预后因素，P53基因缺失、疗程数<4为影响PFS的不良预后因素（P<0.001），且在多因素分析中仍具有预后意义[P53基因缺失：HR=7.65（95%CI 1.74~33.60），P=0.007；疗程数<4：HR=3.75（95%CI 1.19~11.80），P=0.025]。④18例（41.9%）患者于化疗后发生2~3级感染，19例（44.2%）发生3~4级血液学不良反应，1例（2.3%）患者发生肿瘤溶解综合征，所有不良反应经对症处理均恢复。
FCR方案一线治疗CLL的治疗反应及远期生存较理想，不良反应可接受。
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慢性淋巴细胞白血病（CLL）是一种共表达CD5和CD23、形态单一的成熟小B淋巴细胞惰性肿瘤，中位发病年龄72岁，西方国家的年发病率为4.75/10万，亚洲国家（地区）的年发病率为1.06/10万[1]。CLL的治疗历经了细胞毒化疗（包含苯丁酸氮芥、氟达拉滨、环磷酰胺）、FCR方案（氟达拉滨+环磷酰胺+利妥昔单抗）和苯达莫司汀联合利妥昔单抗的免疫化疗阶段，目前已步入小分子靶向药物的新药时代。在治疗方式的发展过程中，CLL的疗效逐步提高，生存时间进一步延长。免疫化疗在小分子靶向药物出现之前在CLL一线治疗中起着举足轻重的作用，CLL8临床研究[2]奠定了FCR方案作为年轻具有治疗指征的体能状态良好CLL患者的一线治疗推荐，即使是在新药时代，对于年轻、体能状态良好、无TP53基因异常、IGHV基因突变型的CLL患者仍是一线治疗选择。本研究对我中心以FCR方案一线治疗的43例CLL患者进行回顾性分析，旨在探讨FCR方案一线治疗CLL的疗效。
本研究纳入2004年5月至2017年12月期间在我院淋巴瘤中心接受FCR方案一线治疗的43例CLL患者。根据2001年版WHO淋巴瘤分类标准以及国际慢性淋巴细胞白血病工作组（iwCLL）2008指南[3]进行诊断，所有患者均进行骨髓或外周血流式细胞术免疫分型、骨髓病理形态学及免疫组化检查。
氟达拉滨25 mg·m-2·d-1，第1~3天静脉滴注；环磷酰胺250 mg·m-2·d-1，第1~3天静脉滴注；利妥昔单抗375 mg/m2，氟达拉滨和环磷酰胺前1天静脉滴注；每疗程28 d。
参照iwCLL2008指南[3]进行疗效评价，分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）、疾病进展（PD）、复发。
通过电话联系方式进行随访。随访截止时间为2020年6月1日。总生存（OS）期定义为诊断之日至患者死亡或随访截止日期的间隔时间。无进展生存（PFS）期定义为患者开始接受治疗之日至任何原因所致复发、死亡或随访截止的间隔时间。
统计学处理：采用SPSS软件进行数据分析。采用Kaplan-Meier生存法绘制生存曲线。不同预后因素的生存差异比较采用Log-rank检验。采用Cox回归模型进行PFS、OS的多因素分析并进行似然比检验。双侧P<0.05为差异有统计学意义。
43例患者中，男31例，女12例，开始FCR方案治疗时中位年龄为58（36~72）岁。43例患者中，脾大25例（轻度脾大5例，中度脾大12例，巨脾8例），行脾切除术者1例。初诊血常规（中位数）：WBC 30.1（3.7~561.1）×109/L，淋巴细胞计数26（3~550）×109/L，HGB 110（51~168）g/L，PLT 150（41~323）×109/L。Binet分期：A期4例（9.3%），B期23例（53.5%），C期16例（37.2%）；Rai分期：0期1例（2.3%），Ⅰ期8例（18.6%），Ⅱ期13例（30.2%），Ⅲ期14例（32.6%），Ⅳ期7例（16.3%）。IGHV基因突变型占37.9%（11/29），IGHV基因未突变型占62.1%（18/29）。荧光原位杂交技术（FISH）检测P53基因缺失6例（14.0%），RB1基因缺失8例（18.6%），12号染色体三体占25.6%（11/33），ATM基因缺失16.7%（7/42）。13例患者中位外周血CLL细胞比例为0.89（0.46~0.97），34例患者中位骨髓CLL细胞比例为0.650（0.080~0.960）。8例患者伴有B症状（发热、盗汗、体重减轻）。
43例CLL患者完成FCR方案化疗的中位疗程数为4（2~6）个，其中31例（72.1%）疗程数≥4个，12例（27.9%）完成6个疗程。疗程数<6个患者中有12例因化疗后骨髓明显抑制而减少1~2疗程，其他19例患者因个人原因中断治疗。43例患者中CR 20例（46.5%），PR 18例（41.9%），SD 4例，PD 1例，总体反应率（ORR）为88.4%（38/43）；完成2疗程（43例）、完成4疗程（34例）患者的CR率分别为16.3%（7/43）、47.1%（16/34）（P=0.004）；完成6疗程（12例）患者的CR率为85.7%（12/14），与完成4疗程组CR率差异有统计学意义（P=0.040）。7例（16.3%）患者（均为CR）获得MRD阴性，CR患者的MRD阴性率为35%（7/30），完成4、6疗程患者的骨髓MRD转阴率分别为17.6%（6/34）、35.7%（5/14）（P=0.001）。
43例患者中位随访时间为51（6~167）个月，18例发生复发/进展，其中4例发生Richter转化，2例发生第二肿瘤（Ph+急性淋巴细胞白血病、骨髓转移腺癌各1例），死亡12例。中位PFS期为67（29~105）个月，中位OS未达到。5年PFS率为（62.1±8.6）%，10年PFS率为（31.0±14.3）%，5年OS率为（70.5±8.3）%，10年OS率为（51.3±13.8）%。生存曲线见图1。
FCR方案：氟达拉滨+环磷酰胺+利妥昔单抗；A：无进展生存曲线；B：总生存曲线
对Rai分期、Binet分期、血清LDH水平、β2微球蛋白、IGHV基因未突变、RB1基因缺失、ATM基因缺失、12号染色体三体、P53基因缺失、完成4疗程化疗、完成5疗程化疗、疗程数<4、诱导化疗结束骨髓MRD阴性进行单因素预后因素分析，结果显示疗程数<4为影响OS的不良预后因素，P53基因缺失、疗程数<4为影响PFS的不良预后因素（详见表1），且在多因素分析中仍具有预后意义[P53基因缺失：HR=7.65（95%CI 1.74~33.60），P=0.007；疗程数<4：HR=3.75（95%CI 1.19~11.80），P=0.025]。共有29例患者进行IGHV高突变分析，其中IGHV突变型11例（1例同时合并17p-），IGHV未突变型18例。IGHV突变型患者的5年PFS率、OS率分别为（70.1±14.7）%、（79.5±13.1）%，IGHV未突变型患者的5年PFS率、OS率分别为（36.5±14.7）%、（48.1±14.5）%，差异均无统计学意义（χ2=3.181，P=0.075；χ2=0.703，P=0.402）（生存曲线见图2）。因回顾性资料数据欠缺，仅对19例患者进行了CLL-IPI评分，其中低危患者2例、中危患者6例、高危患者7例、极高危患者3例，5年OS率分别为100.0%、（83.3±15.2）%、（44.4±22.2）%、0（χ2=15.35，P=0.002）。细胞遗传学无异常（14例）、伴P53基因缺失（6例）、伴ATM基因缺失（6例）、单独RB1基因缺失（5例）、单独12号染色体三体（3例）、单独IGH重排（6例）患者的5年OS率分别为（67.3±16.0）%、（50.0±20.4）%、（83.3±15.2）%、（80.0±17.9）%、100.0%、（53.3±24.8）%（χ2=5.274，P=0.383）。
43例接受FCR方案一线治疗慢性淋巴细胞白血病患者生存相关变量单因素Kaplan-Meier分析结果
43例接受FCR方案一线治疗慢性淋巴细胞白血病患者生存相关变量单因素Kaplan-Meier分析结果
| 因素 | 例数 | 5年PFS | 5年OS | |||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 率（%） | χ2值 | P值 | 率（%） | χ2值 | P值 | |||
| Rai分期 | 0.040 | 0.841 | ||||||
| 2～4 | 34 | 58.2±10.0 | 62.3±10.1 | |||||
| 0～1 | 9 | 77.8±13.9 | 100.0±0.0 | |||||
| Binet分期 | 0.067 | 0.795 | 0.283 | 0.595 | ||||
| B+C | 39 | 60.5±9.3 | 66.9±9.2 | |||||
| A | 4 | 75.0±21.7 | 100.0±0.0 | |||||
| LDH | 1.700 | 0.192 | 0.656 | 0.418 | ||||
| ≥247 U/L | 16 | 48.6±12.8 | 67.5±12.1 | |||||
| <247 U/L | 23 | 76.5±9.5 | 74.8±11.2 | |||||
| β2微球蛋白 | 0.646 | 0.422 | 0.046 | 0.831 | ||||
| >3.5 mg/L | 16 | 40.1±15.2 | 47.3±14.9 | |||||
| ≤3.5 mg/L | 11 | 81.8±11.6 | 100.0±0.0 | |||||
| IGHV基因突变状态 | 3.181 | 0.074 | 0.703 | 0.402 | ||||
| 未突变 | 18 | 36.5±14.7 | 48.1±14.5 | |||||
| 突变 | 11 | 70.1±14.7 | 79.5±13.1 | |||||
| RB1基因缺失 | 0.628 | 0.428 | 0.775 | 0.379 | ||||
| 阳性 | 8 | 72.9±16.5 | 87.5±11.7 | |||||
| 阴性 | 35 | 60.3±9.6 | 67.5±9.4 | |||||
| ATM基因缺失 | 1.585 | 0.208 | 2.592 | 0.107 | ||||
| 阳性 | 7 | 47.6±22.5 | 71.4±17.1 | |||||
| 阴性 | 35 | 66.3±9.3 | 73.8±9.0 | |||||
| 12号染色体三体 | 0.007 | 0.934 | 0.011 | 0.916 | ||||
| 阳性 | 11 | 54.5±15.0 | 72.7±13.4 | |||||
| 阴性 | 22 | 65.0±12.2 | 71.2±12.6 | |||||
| P53基因缺失 | 29.414 | <0.001 | 2.801 | 0.094 | ||||
| 阳性 | 6 | 16.7±15.2 | 50.5±20.4 | |||||
| 阴性 | 37 | 70.0±9.0 | 74.1±8.8 | |||||
| 疗程数比较1 | 0.252 | 0.616 | 0.748 | 0.387 | ||||
| 疗程数4 | 11 | 68.2±15.8 | 72.9±16.5 | |||||
| 疗程数5～6 | 20 | 83.6±8.8 | 94.4±5.4 | |||||
| 疗程数比较2 | 16.007 | <0.001 | 9.930 | 0.002 | ||||
| 疗程数<4 | 12 | 16.7±14.4 | 29.2±16.2 | |||||
| 疗程数4～6 | 31 | 78.7±7.9 | 87.1±7.0 | |||||
| 化疗后骨髓MRD | 0.001 | 0.980 | 0.087 | 0.768 | ||||
| 阳性 | 18 | 58.5±12.2 | 72.4±12.2 | |||||
| 阴性 | 6 | 62.5±21.3 | 83.3±15.2 | |||||
注：FCR方案：氟达拉滨+环磷酰胺+利妥昔单抗；MRD：微小残留病；PFS：无进展生存；OS：总生存
FCR方案：氟达拉滨+环磷酰胺+利妥昔单抗；A：无进展生存曲线；B：总生存曲线
43例患者中有18例（41.9%）化疗后发生2~3级感染，包括细菌感染18例、真菌感染5例，中性粒细胞减少性发热3例、病毒感染2例；共19例（44.2%）患者发生3~4级血液学不良反应，其中粒细胞减少12例（3级7例、4级5例），血小板减少4例（3级3例、4级1例），贫血3例（3级2例、4级1例）。1例患者发生肿瘤溶解综合征。所有不良反应经对症处理后均恢复。
CLL作为一种惰性的小B细胞淋巴瘤，有1/3的CLL患者诊断后终生不需要接受治疗，1/3的患者在诊断后经一段时间观察后开始治疗，还有1/3的患者诊断时具备治疗指征需要立即接受治疗[4]。作为一种惰性肿瘤，CLL患者的治疗目标在于控制肿瘤、缓解疾病、延长生存、提高生存质量。在免疫化疗时代，FCR方案是年轻、体能良好CLL患者的首选推荐方案。在CLL8临床研究[5]中FCR组ORR为90%，CR率为44%，中位随访5.9年，FCR组中位PFS 56.8月，中位OS未达到，获得了在免疫化疗时代较之于其他CLL一线治疗方案[6,7,8,9]更佳的治疗反应率和生存结果。本组CLL患者获得与CLL8临床研究[5]相近的治疗反应率（ORR 88.37%，CR 46.5%）和生存结果（中位随访51个月，中位PFS超过5年，中位OS未达到，10年OS率51.3%）。我们的研究中包含Richter转化的第2肿瘤发生率13.9（6/43），与CLL8临床研究[5]中13.1%的发生率接近。可以看到FCR方案在真实世界中针对年轻耐受性好的初诊CLL患者也能到达很好的疗效。但因FCR方案存在较明显的骨髓抑制，导致血液学毒性发生率较高，在CLL8临床研究[2]中FCR组3~4级血液学毒性的发生率为56%（中性粒细胞减少34%，血小板减少7%，贫血5%）。3~4级感染发生率为25%（非特指性感染21%，细菌感染3%，真菌感染<1%）。本研究中44.2%的患者发生3~4级血液学不良反应，32.6%的患者发生3级感染，无4级感染发生，治疗相关毒性与CLL8临床研究相当。
FCR方案对CLL患者有很好的疗效，对12号染色体三体的患者效果尤其好，在CLL8研究[4]和本研究中都达到了接近临床治愈的疗效。但FCR方案不能克服P53基因缺失的不良预后因素，在CLL8临床研究[5]中FCR方案组P53基因缺失亚组中位生存仅11.3月，IGHV突变型伴有P53缺失的患者中位OS期也仅14.3个月。我们的研究中P53基因缺失的患者PFS期为13个月，明显短于无P53基因缺失的患者（PFS 112个月，P=0.000），两者的OS期分别为112、25个月（P=0.094），在OS中的差异未达到统计学意义，可能与本研究总的样本数量偏少有关。不同细胞遗传学分组的OS比较差异也未达到统计学意义，同样也可能存在上述原因。在免疫化疗时代，作为预后极高危的P53缺失的CLL患者缺乏有效的治疗手段，中位生存时间仅不足2年，进入新药时代后，以Bruton酪氨酸激酶（BTK）抑制剂为代表的小分子靶向药物显著改善了伴P53基因缺失CLL患者的生存，而作为第一代BTK抑制剂伊布替尼治疗伴有P53基因异常初诊CLL患者获得6年PFS率61%和OS率79%的疗效[10]，复发/难治患者也能获得7年PFS率17%和OS率39%的疗效[11]，较免疫化疗效果有明显提高。更新的BTK抑制剂如Acalabrutinib、BCL-2抑制剂维奈克拉以及PI3K抑制剂也使TP53基因异常CLL患者的生存得到明显改善[12]。最新版NCCN指南也推荐各类小分子靶向药物作为TP53基因异常CLL患者的治疗选择[13]。
IGHV基因未突变型的CLL患者较突变型的患者预后差，FCR方案不能克服其预后不良因素[2]。在我们的患者进行预后因素分析中，IGHV基因未突变状态的患者在PFS和OS上均显示出生存更差的趋势，但因检测的病例数有限，差异未达到统计学意义。进入新药时代后，小分子靶向药物伊布替尼可以克服IGHV基因未突变的不良预后因素[14]。在针对接受伊布替尼治疗的CLL患者进行的探索研究中，影响CLL患者的不良预后因素为TP53基因异常、曾经接受过治疗、β2微球蛋白>4 mg/L，IGHV基因未突变状态不再包括在新的预后体系中[15]，但仍需要更多的研究来论证。在E1912临床研究[16]中，对于总体患者IR组在PFS和OS上均优于FCR组，但亚组分析的结果显示对于IGHV基因突变型的CLL患者IR组和FCR组两者的生存是相当的。即便是在新药时代仍然可以对年轻的CLL患者选择性应用FCR方案治疗。
CLL-IPI[17]是新药时代前针对CLL的预后评分系统，包含TP53基因状态、IGHV基因突变状态、β2微球蛋白、临床分期及年龄5个指标，根据评分将患者分为低危组、中危组、高危组和极高危组，预测不同的生存结果。我们的研究中进行了CLL-IPI评分的19例患者5年OS差异显著，低危组为100%，极高危组为0，体现了接受FCR方案化疗的CLL患者可应用CLL-IPI很好地区分预后。
由于FCR方案较强的血液学毒性并导致感染并发症发生率增高，导致治疗的耐受性降低，在CLL8临床研究[2]中FCR组中位完成5.2疗程。本组患者中位完成疗程数4疗程，不足6疗程的患者中12例是因化疗后骨髓明显抑制而减少1~2个疗程，经预后因素分析，减少1~2疗程的化疗未缩短OS和PFS。完成4~6疗程化疗的患者可获得较高的CR率，完成6疗程化疗的患者骨髓MRD转阴率更高。
本研究及E1912临床研究[15]结果均显示年轻（<65或70岁）、IGHV基因突变状态、不伴有17p-的CLL患者一线应用FCR方案可获得较好的生存。因FCR方案的血液学毒性和感染并发症，可根据患者的耐受性适当减少1~2个疗程而不影响总体生存。因其为固定疗程治疗，患者在4~6个疗程数结束达到PR或CR疗效后停药观察，定期随访监测。如果出现复发并具备治疗指证后，可根据复发前缓解持续的时间以及有无克隆演变（出现新的高危细胞遗传学及分子生物学异常）选择BTK抑制剂治疗或再次行免疫化疗。
我们应用FCR方案治疗初治CLL患者达到了与CLL8临床研究中FCR组相近的疗效，显示FCR方案在免疫化疗时代是年轻、耐受性良好CLL患者的一线治疗选择，进入小分子靶向药物的新药时代，FCR方案作为固定有限周期的治疗方案对于年轻、体能状态良好、无TP53基因异常、IGHV基因突变型的CLL患者仍然可以作为首选治疗推荐。
