血管性血友病（von Willebrand disease, VWD）是最常见的遗传性出血性疾病。血管性血友病因子（von Willebrand Factor, VWF）基因突变引起血浆VWF数量减少或质量异常是VWD的主要致病机制[1]。
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血管性血友病（von Willebrand disease, VWD）是最常见的遗传性出血性疾病。血管性血友病因子（von Willebrand Factor, VWF）基因突变引起血浆VWF数量减少或质量异常是VWD的主要致病机制[1]。
VWF由血管内皮细胞与巨核细胞合成。VWF的主要作用：①与血小板膜糖蛋白Ⅰb（GPⅠb）及内皮下胶原结合，介导血小板黏附至血管损伤部位；②作为凝血因子Ⅷ（FⅧ）的载体，具有稳定FⅧ的作用。根据VWD发病机制和临床表现，VWD主要分为三种类型（表1）[1,2]。
血管性血友病（VWD）的发病机制和分型
血管性血友病（VWD）的发病机制和分型
| 分型 | 特征 | |
|---|---|---|
| 1型 | VWF量减少 | |
| 1C | 1型VWD中一个特殊亚型，VWF清除增快导致VWF半衰期显著缩短 | |
| 2型 | VWF质的缺陷 | |
| 2A | 缺乏VWF高分子多聚物，与血小板黏附活性降低 | |
| 2B | VWF与GPⅠb亲和力增加，导致VWF高分子多聚物减少 | |
| 2M | VWF与血小板黏附活性降低，但VWF多聚体分布正常 | |
| 2N | VWF与FⅧ亲和力降低，导致FⅧ活性显著下降 | |
| 3型 | VWF量显著减少或缺如 | |
注：VWF：血管性血友病因子；GPⅠb：血小板膜糖蛋白Ⅰb；FⅧ：凝血因子Ⅷ
如果按照血浆VWF水平降低来诊断VWD，预计发病率为1%[3]。但从有明显出血症状同时伴VWF水平降低判断，VWD的发病率为1/1000[2,3]。VWD患者的遗传方式存在很大的异质性，不同分型VWD的遗传规律各有不同（表2）。
血管性血友病（VWD）的分型与临床表现
血管性血友病（VWD）的分型与临床表现
| 临床表现 | 1型 | 2A型 | 2B型 | 2M型 | 2N型 | 3型 |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 遗传方式 | 常染色体显性或不全显性 | 常染色体显性或常染色体隐性 | 常染色体显性 | 常染色体显性或常染色体隐性 | 多为常染色体隐性 | 常染色体隐性 |
| 出血倾向 | 轻、中度 | 多为中度，个体差异大 | 多为中度，个体差异大 | 多为中度，个体差异大 | 多为中度，个体差异大 | 重度 |
| 病理特征 | VWF数量部分减少 | 与血小板黏附降低 | 与血小板GPⅠb亲和力增加 | VWF多聚体正常，与血小板黏附降低 | 与FⅧ亲和力明显降低 | VWF完全缺乏 |
| VWF∶Ag | 减低 | 减低或正常 | 减低或正常 | 减低或正常 | 多正常 | 缺如[4,5]（<3%） |
| VWF∶RCo | 减低 | 减低 | 减低 | 减低 | 多正常 | 缺如（<3%） |
| FⅧ∶C | 减低 | 减低或正常 | 减低或正常 | 减低或正常 | 显著减低 | 显著减低 |
| VWF∶RCo/VWF∶Ag比值 | >0.7 | <0.7[4] | <0.7[4] | <0.7[4] | >0.7 | - |
| RIPA | 减低 | 减低 | 增加 | 减低 | 多正常 | 缺如 |
| VWF多聚体 | 正常 | 异常（缺乏大、中分子多聚物） | 异常（缺乏大分子多聚物） | 正常 | 正常 | 无 |
| DDAVP试验 | 有效，多聚体增多 | 部分有效，中分子多聚体增多 | 致血小板减少 | 部分有效，多聚体增多 | 部分有效，多聚体增多 | 无效 |
注：VWF：血管性血友病因子；GPⅠb：血小板膜糖蛋白Ⅰb；FⅧ：凝血因子Ⅷ；VWF∶Ag：VWF抗原；VWF∶RCo：瑞斯托霉素辅因子活性；FⅧ∶C：FⅧ促凝活性；RIPA：瑞斯托霉素诱导的血小板聚集；DDAVP：去氨加压素
1．自幼发病，以皮肤、黏膜出血为主，表现为皮肤瘀点瘀斑、鼻出血和齿龈出血，女性月经增多。严重者可发生内脏出血。关节、肌肉血肿少见。
2．多为自发性出血或外伤、围手术期出血过多。
3．在出血程度上有较大的个体差异，部分1型VWD患者无自发性出血表现。
4．部分患者有出血家族史，有家族史者符合常染色体显性（或不全显性）或隐性遗传规律。
VWF水平受种族、血型、年龄、炎症、妊娠等多种因素影响。对于出血患者，推荐使用国际血栓与止血学会出血评分工具（ISTH-BAT）进行评估（表3）[6,7]，根据评估结果决定是否需要行进一步的实验室检查。
血管性血友病（VWD）出血积分（ISTH-BAT）
血管性血友病（VWD）出血积分（ISTH-BAT）
| 出血症状 | 0分 | 1分 | 2分 | 3分 | 4分 |
|---|---|---|---|---|---|
| 鼻出血 | 无或轻微 | 每年>5次或每次>10 min | 仅需要就诊 | 压迫、烧灼或抗纤溶治疗 | 输血或替代治疗（血制品或重组FⅦa）或DDAVP |
| 皮肤出血 | 无或轻微 | >5个瘀斑或暴露部位瘀斑>1 cm | 仅需要就诊 | 广泛性出血 | 自发性血肿需要输血治疗 |
| 轻微外伤出血 | 无或轻微 | 每年>5次或每次>10 min | 仅需要就诊 | 外科止血 | 输血或替代治疗或DDAVP |
| 口腔出血 | 无或轻微 | 当下就有出血 | 仅需要就诊 | 外科止血或抗纤溶治疗 | 输血或替代治疗或DDAVP |
| 胃肠道出血 | 无或轻微 | 当下就有出血（排除消化性溃疡、门脉高压、痔疮和血管发育不良导致的出血） | 仅需要就诊 | 外科止血或抗纤溶治疗 | 输血或替代治疗或DDAVP |
| 血尿 | 无或轻微 | 当下可见的肉眼血尿 | 仅需要就诊 | 外科止血，补铁治疗 | 输血或替代治疗或DDAVP |
| 拔牙出血 | 无或轻微 | 出血次数≤拔牙次数的25%，不需要特殊止血 | 出血次数>拔牙次数的25%，不需要特殊止血 | 再次缝合或压迫止血 | 输血或替代治疗或DDAVP |
| 手术后出血 | 无或轻微 | 出血次数≤手术次数的25%，不需要特殊止血 | 出血次数>手术次数的25%，不需要特殊止血 | 外科止血或抗纤溶治疗 | 输血或替代治疗或DDAVP |
| 月经增多 | 无或轻微 | 仅就诊或频繁更换卫生巾（间隔<2 h）或有血块、月经量大或月经失血图评分法（PBAC）积分>100分 | 每年超过2次，影响正常工作或学习或者需要抗纤溶或激素或铁剂治疗 | 需要激素和抗纤溶药物联合治疗或初潮后至今大于12个月 | 急性月经增多需要住院或急诊治疗或需要输血或替代治疗或DDAVP或者需要子宫扩张清宫术或子宫内膜消融或子宫切除术 |
| 产后出血 | 无或轻微 | 仅就诊或使用催产素或恶露>6周 | 铁剂或抗纤溶治疗 | 需要输血或替代治疗或DDAVP或需要麻醉下检查或U型气囊填塞子宫 | 任何需要手术干预的治疗（如子宫切除术、髂内动脉或子宫动脉栓塞术、子宫缝合止血术） |
| 肌肉血肿 | 无 | 创伤后不需要治疗 | 自发性出血，不需要治疗 | 自发性出血或创伤后需要DDAVP或替代治疗 | 自发性或创伤后需要手术干预或输血 |
| 关节出血 | 无 | 创伤后不需要治疗 | 自发性出血，不需要治疗 | 自发性出血或创伤后需要DDAVP或替代治疗 | 自发性或创伤后需要手术干预或输血 |
| 中枢神经系统出血 | 无 | - | - | 硬膜下出血，需要治疗 | 颅内出血，需要治疗 |
| 其他出血症状 | 无或轻微 | 当下就有出血 | 仅需要就诊 | 外科止血或抗纤溶治疗 | 输血或替代治疗或DDAVP |
注：ISTH-BAT：国际血栓与止血学会出血评分工具；ISTH-BAT积分男性>3分、女性>5分为异常出血；DDAVP：去氨加压素；FⅦa：凝血因子Ⅶa
包括全血细胞计数、活化部分凝血活酶时间（APTT）、凝血酶原时间（PT）及血浆纤维蛋白原测定。VWD患者筛选检查结果多正常或仅有APTT延长且可被正常血浆纠正。
1．血浆VWF抗原（VWF∶Ag）测定。
2．血浆VWF血小板结合活性测定：①VWF与野生型GPⅠb结合测定（VWF∶GPⅠbR）；②VWF与GPⅠb突变体结合测定（VWF∶GPⅠbM）；③VWF瑞斯托霉素辅因子活性（VWF∶RCo）测定。VWF∶GPⅠbR和VWF∶GPⅠbM检测方法重复性好，受影响因素小，检测下限更低，但是国内各医院尚未常规开展。VWF∶RCo与前两项试验相比虽然变异系数偏高，但仍保持了较好的一致性，且国内医院已开展检测。
3．FⅧ促凝活性（FⅧ∶C）测定。
1．血浆VWF多聚体分析。
2．瑞斯托霉素诱导的血小板聚集（RIPA）。
3．血浆VWF胶原结合试验（VWF∶CB）。
4．血浆VWF与FⅧ结合活性（VWF∶FⅧB）。
5．去氨加压素（1-deamino-8-D-arginine vasopressin, DDAVP）试验：推荐对新诊断的1型和2型VWD患者（2B型除外）进行DDAVP试验。静脉注射DDAVP（剂量参见"预防与治疗"部分），注射后1、4 h后检测FⅧ∶C和VWF水平（包括VWF∶Ag和VWF活性），如DDAVP注射后1 h两者增高大于基础值2倍，且FⅧ∶C和VWF水平均上升至>30%~<50%，为DDAVP试验部分有效；FⅧ∶C和VWF水平均上升至≥50%，则判断为完全有效[4,8]。如患者注射DDAVP后1 h VWF水平显著升高，但注射后4 h VWF水平快速下降，下降幅度>30%提示VWF清除增快，有助于1C型VWD诊断[4]。以上试验详细结果见表2。
6．VWF前导肽（VWF propeptide, VWFpp）测定。
7．VWF基因测序：随着二代基因测序技术的发展，VWF基因测序在VWD的诊断中发挥了重要作用，2型和3型VWD患者中VWF基因突变检出率高达90%以上。此外，对于2N型VWD和血友病A、2B型VWD和血小板型VWD的鉴别诊断，VWF基因测序尤为重要[9]。但是对于1型VWD，仅有62%的患者可检测到VWF基因突变[2]。
ISTH-BAT积分异常者、有显著的出血病史或凝血检查结果异常者以及VWD患者的直系亲属，建议行VWD诊断和分型诊断试验[4]。
1．有家族史者符合常染色体显性（或不全显性）或隐性遗传规律。
2．有自发性出血或外伤、围手术期出血增多史，并符合VWD临床表现特征。
3．血浆VWF水平<30%，无论有无出血症状，均可诊断。有异常出血表现，VWF水平<50%也可诊断[4]。FⅧ∶C<30%多见于2N型和3型VWD。
4．排除血友病A、获得性血友病A、获得性von Willebrand综合征（acquired von Willebrand disease, AVWS）、血小板型VWD、遗传性血小板病等。
VWD分型诊断参见表1，诊断流程图见图1。曾明确诊断为1型VWD的患者，即便VWF水平恢复正常，因不能确定患者的出血事件是否随VWF水平的增高而减少，仍应诊断为VWD。
ISTH-BAT：国际血栓与止血学会出血评分工具；VWF：血管性血友病因子；VWF∶Ag：血管性血友病因子抗原；FⅧ：凝血因子Ⅷ；FⅧ∶C：凝血因子Ⅷ促凝活性；VWF∶FⅧB：血浆VWF与FⅧ结合活性；VWF∶CB：血浆VWF胶原结合试验；DDAVP：去氨加压素
在VWD患者出血发作或围手术期，建议应用提升血浆VWF水平的药物或因子行替代治疗，并辅以其他止血药物。同时应根据VWD类型和出血特征选择合适的治疗方法。
DDAVP通过刺激血管内皮细胞释放储备的VWF等机制提升血浆VWF水平。适用于轻中度出血患者，对于1型VWD和部分2型VWD（2A、2M、2N型）有效，对3型VWD无效，2B型VWD慎用。推荐DDAVP试验有效者使用。推荐剂量0.3 μg/kg，最大剂量不超过20 μg。用30~50 ml生理盐水稀释后缓慢静脉注射（至少30 min）。间隔12~24 h可重复使用，但多次使用后疗效下降。该药也可皮下或鼻腔给药（DDAVP鼻喷剂）。DDAVP的不良反应有面部潮红、头痛、心率加快等，反复使用可发生水潴留和低钠血症，需限制液体摄入；小于2岁的婴幼儿、妊娠妇女、癫痫及有活动性心脑血管疾病的老年患者禁用。
适用于中重度出血或围手术期的各型VWD患者以及DDAVP治疗无效患者。选用血源性含VWF的FⅧ浓缩制剂或血源性/重组VWF制剂；如条件限制也可使用冷沉淀或新鲜血浆，但存在输血相关疾病传播风险。剂量依据VWD类型和出血发作特征确定。剂量标定以制剂的VWF∶RCo为准。每公斤体重1 U的VWF∶RCo可使血浆VWF∶RCo提高2 U/dl。推荐剂量详见表4。因重组VWF制剂不含FⅧ，故重症出血患者在首次用药时还需要补充FⅧ。
血管性血友病（VWD）患者替代治疗的推荐方案
血管性血友病（VWD）患者替代治疗的推荐方案
| 手术或出血类型 | 首次剂量（U/kg） | 维持剂量（U/kg） | 用法 | 维持时长（d） |
|---|---|---|---|---|
| 严重出血或大手术 | 40~60 | 20~40 | 每12~24 h 1次 | 3~14 |
| 中度出血或小手术 | 30~60 | 20~40 | 每12~24 h 1次 | 1~5 |
| 轻度出血 | 20~30 | / | / | / |
注：/：不适用。轻度出血可单次用药，后续如有持续出血表现，可酌情追加用药
1．抗纤溶药物：①氨甲环酸：25 mg/kg每日3次口服或15 mg/kg每8 h 1次静脉滴注。②6-氨基己酸：首剂4~5 g静脉滴注，此后1 g/h静脉滴注至出血控制，24 h总量不超过24 g。抗纤溶药物偶有血栓形成危险，血尿者禁用。齿龈出血时可局部使用，也可作为VWD患者出血或手术时的辅助治疗。
2．局部使用凝血酶或纤维蛋白凝胶对皮肤、黏膜出血治疗有辅助作用。
首先需排除其他与月经增多相关的妇科疾病。对于没有生育要求的患者，采用性激素治疗（复合激素避孕药或左炔诺孕酮释放宫内缓释系统）或者氨甲环酸。有生育需求的患者以氨甲环酸为首选。如单药治疗效果欠佳，可联合使用DDAVP、替代治疗等[10]。子宫内膜切除术或子宫切除术仅适用于常规治疗无效的VWD患者[11]。反复月经过多患者注意评估缺铁和贫血状态，予以铁剂治疗。
部分女性VWD患者发生出血性卵巢囊肿或黄体破裂出血，引起急腹症。治疗方法包括VWF替代治疗、抗纤溶药物等，重症患者需急症手术治疗。术后口服避孕药可预防复发。
VWD患者进行大手术时，患者（如2型和3型）术后仅FⅧ∶C达标仍然不能充分止血，需维持FⅧ∶C和VWF水平保持在50%至少至术后3 d。小手术或有创操作时，推荐用DDAVP或因子浓缩物提升VWF水平大于50%，同时联合氨甲环酸治疗[13]，疗效优于仅提升VWF水平大于50%[14]。大手术是指需要进入胸腹盆腔、可能出现严重出血、涉及关节的手术，还包括拔除第三磨牙以及危及患者生命的手术（颅脑、喉部手术等）。而简单拔牙、门诊手术和大手术之外的手术，则定义为小手术。采用重组VWF制剂行替代治疗时，在手术或操作前需要补充FⅧ。
当VWD患者合并心血管疾病或血栓性疾病并需要抗血小板或抗凝治疗时，可以行抗血小板或抗凝治疗。但如果抗血小板或抗凝治疗时，VWD患者表现出严重出血倾向，建议加用预防治疗[15]。
（执笔：余自强、殷杰、韩悦）
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