探讨术中膝关节周围注射镇痛在全膝关节置换术后多模式镇痛方案中的价值。
采用多中心随机对照双盲研究，纳入2014年7月至2015年6月北京协和医院骨科和北京积水潭医院矫形骨科收治的初次单侧全膝关节置换患者101例。随机分为两组：关节注射组50例，术中于膝关节周围浸润注射混合镇痛注射液100 ml（罗哌卡因200 mg+芬太尼1 μg+l∶1 000肾上腺素0.25 mg+生理盐水）；空白对照组51例。术后48 h内均统一配置静脉患者自控镇痛（patient controlled analgesia, PCA）泵。比较术后两组的疼痛视觉模拟评分（visual analogue scale，VAS）、开启静脉PCA泵的时间和用药总量、膝关节活动范围、上消化道不良事件及术后并发症。
关节注射组PCA泵的开启时间为术后4~10 h （M=8 h），空白对照组为术后2~5 h（M=4 h），两组差异有统计学意义（Z=-4.201，P=0.000）。关节注射组术后12 h、24 h和总的静脉PCA泵用药剂量分别为（8.62±3.601）ml、（21.22±9.220）ml、（38.52±7.764）ml，均少于空白对照组［分别为（18.43±9.671）ml、（35.30±11.414）ml、（55.52±12.405）ml]，差异有统计学意义（P均<0.05）。关节注射组在麻醉恢复室时疼痛VAS评分为（2.40±1.927）分，小于空白对照组的（3.06±2.073）分，差异有统计学意义（t=-2.760，P=0.007）。两组术前一般资料、手术时间、术中出血量、术后引流量、异体输血率、术后其余时点疼痛VAS评分、膝关节活动范围、主动直腿抬高时间、下地时间、住院时间的差异均无统计学意义（P均>0.05）。
膝关节周围注射镇痛可延长静脉PCA泵开启时间、节省阿片类药物用量、缓解术后早期疼痛，且无明显并发症，是安全且有效的全膝关节置换术围手术期镇痛方法。
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全膝关节置换术是治疗终末期膝关节疾病的主要术式，而镇痛是围手术期处理最为关键的环节之一。全膝关节置换术后疼痛明显，可严重影响患者的康复进程及对手术的满意度[1]。
临床上有很多针对全膝关节置换术的镇痛方案，但各有缺点。口服、肌内或静脉注射阿片类镇痛药可能导致呼吸抑制、昏睡、肾功能损害、恶心、呕吐及平滑肌抑制等并发症；周围神经阻滞、硬膜外置管操作复杂，技术要求高，存在血肿、感染、神经损害及术后跌倒的风险[2]，同时也限制了术后抗凝措施的应用；持续关节内麻醉镇痛剂灌注有导致细菌入侵的可能。而术中直接在手术区域注射麻醉药的镇痛效果好，且技术要求低，被多数学者认为是一种理想的人工膝关节置换术的镇痛选择。
关节周围软组织混合镇痛药物注射在全膝关节置换术中、术后早期有明显的镇痛效果，可以减少阿片类药物的用量，没有明显的不良反应[2,3,4,5,6,7,8,9]。但相关研究存在下列问题：①均为单中心对照研究，且样本量较小，循证医学级别不高；②仅评价了膝关节周围注射的镇痛效果，未评价其在多模式镇痛方案中的作用，而多模式镇痛是目前膝关节置换围手术期镇痛的主流选择；③混合镇痛药物的组成、药品剂量、注射方式及部位存在一定差异，其中某些药物也较难获取，许多方案不适宜在国内开展。
我们设计了一项多中心随机对照试验，简化了混合药物方案，观察膝关节周围混合药物注射和空白对照两组术后疼痛视觉模拟评分（visual analogue scale，VAS）、开启静脉患者自控镇痛（patient controlled analgesia，PCA）泵的时间和药物用量、膝关节活动范围、上消化道等不良事件及术后并发症情况。研究目的：①评价膝关节周围混合药物注射镇痛在全膝关节置换术多模式镇痛方案中的价值；②评价膝关节周围注射镇痛的安全性；③探讨膝关节周围注射镇痛混合药物配方的合理性。
本研究经北京协和医院及北京积水潭医院伦理委员会批准，患者均知情同意并签署同意书。2014年1月至2015年7月于北京协和医院骨科和北京积水潭医院矫形骨科接受初次单侧全膝关节置换的患者纳入研究。
纳入标准：①年龄<80岁；②体重45~100 kg；③术前明确诊断为骨关节炎或类风湿关节炎，以一侧症状为主，经保守治疗无效；④术前美国麻醉师协会（American Society of Anesthesiologists，ASA）病情分级为Ⅰ或Ⅱ级；⑤手术采用前正中切口和髌旁内侧入路；⑥采用后稳定型不保留十字韧带的假体； ⑦术后均采用统一配置的PCA泵。
排除标准：①双侧膝关节同时存在严重疾患； ②既往有麻醉药品依赖、药物滥用史及正在使用激素、阿片类药物治疗者；③术前肝、肾功能异常者； ④既往有中风史或神经、精神系统疾病者；⑤未控制的心绞痛或束支传导阻滞者；⑥有凝血功能异常者；⑦有明显的固定性畸形或严重的韧带不稳定者；⑧术后出现并发症，如腓总神经损伤者。
本研究为多中心随机对照双盲试验。患者、手术医生、麻醉医生、数据收集者均对分组情况不知情。采用由随机软件RandA 1.0（北京普兰泰，中国）产生随机数字表的方法进行随机分组。所有数据由第三方收集完毕再揭盲。
共110例患者入组，随机分为关节注射组和空白对照组，每组55例。最终为关节注射组50例和空白对照组51例进入数据分析（图1）。
手术由两家中心9名高年资医生分别实施。采用全身麻醉，平卧位。手术开始前使用气囊式止血带，压力设置为患者收缩压+100 mmHg。采用标准膝前正中切口，髌旁内侧入路。假体选用后十字韧带替代型骨水泥固定平台假体，均未置换髌骨。关节腔放置引流管，缝合切口并加压包扎后松止血带。
术后24 h引流<50 ml时拔除引流管。麻醉清醒后即开始活动踝关节，行肌肉等长收缩锻炼。术后第1~3天在助行器辅助下行走，第14天左右拆线。
关节注射组于膝关节周围注射：罗哌卡因200 mg、芬太尼100 μg、l∶1 000肾上腺素0.25 mg，加生理盐水至100 ml。
于截骨完毕冲洗后、放置假体前，注射20 ml于后关节囊，20 ml于内、外侧副韧带；骨水泥硬化后，注射30 ml于股四头肌腱、髌韧带、髌骨周围软组织；缝合前，30 ml皮下浸润注射（避免注射到皮肤）。手术结束放松止血带时监测心率、血压及血氧饱和度。
两组术后48 h内常规使用静脉PCA泵：药物为吗啡，背景量0，负荷量0, 10 min锁定，每次按压量1 mg, 4 h限制量15 mg。
两组手术结束时常规静脉注射帕瑞昔布钠40 mg，之后每12 h注射一次，至术后第3天。术后第4~14天口服NSAIDs药物镇痛。当疼痛VAS评分大于5分时给予氨酚羟考酮片口服。
1．采用疼痛VAS评分分别于麻醉恢复室、术后6 h、术后12 h、术后24 h、术后第2天、术后第3天、术后第5天、术后第14天记录疼痛情况。评分标准：0分表示无疼痛，10分表示无法忍受的疼痛，评分越高疼痛越剧烈。
2.记录术后静脉PCA泵的开启时间、按压次数、频率，并计算药物用量。
3．记录作为镇痛补救措施的氨酚羟考酮的应用次数和剂量。
1．记录术后第1天、第3天、第5天膝关节主动活动范围。
2．记录术后能完成主动直腿抬高时间、下地时间及术后住院时间。
1．生命体征：体温、心率、血压，测量时点为入院后至出院每天至少1次，术后1~3天每天至少2次。
2．术前、术后第1、3、5天常规行血常规、凝血功能及肝肾功能检查。
3．详细记录不良事件发生情况，包括伤口愈合不良、渗液、恶心、呕吐、皮疹、嗜睡、消化道出血、心血管事件等。
采用SPSS 16.0统计软件（SPSS，美国）对数据进行统计学处理。对符合正态分布的计量资料（年龄、身高、体重、体重指数（body mass index，BMI ）、疼痛VAS评分、麻醉药用量、膝关节活动范围、红细胞计数、血红蛋白、血小板计数、手术时间、术中出血量、术后引流量）用均值±标准差表示，两组间比较采用配对设计资料t检验；不符合正态分布的计量资料（主动直腿抬高时间、下地时间、静脉泵开启时间）用中位数表示，组间比较采用独立样本非参数秩和检验；计数资料（性别、术前诊断、合并疾病、实验室检查正常率、异体输血率、术后并发症发生率）的组间比较采用χ2检验。检验水准α值取双侧0.05。
两组患者性别、年龄、身高、体重，BMI、术前诊断（骨关节炎或类风湿关节炎）的差异均无统计学意义（表1）。两组患者术前疼痛VAS评分、膝关节活动范围、合并疾病及实验室检查结果的差异均无统计学意义（表2, 表3）。
两组患者术前一般资料的比较
两组患者术前一般资料的比较
| 组别 | 例数 | 性别（男/女，例） | 年龄（ ±s，岁） | 身高（ ±s，cm） | 体重（ ±s，kg） | BMI（ ±s，kg/m2） | 诊断（OA/RA，例） |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 关节注射组 | 50 | 11/39 | 64.00±7.326 | 160.52±7.525 | 69.95±12.631 | 27.07±3.957 | 46/4 |
| 空白对照组 | 51 | 9/42 | 65.61±6.481 | 158.76±7.251 | 69.99±11.642 | 27.71±3.812 | 49/2 |
| 统计值 | - | χ2=0.301 | t=-1.169 | t=1.194 | t=-0.017 | t=-0.839 | χ2=0.752 |
| P=0.383 | P=0.2454 | P=0.235 | P=0.987 | P=0.404 | P=0.329 |
注：BMI，体重指数；OA，骨关节炎；RA，类风湿关节炎
两组患者术前疼痛VAS评分、膝关节活动范围及合并疾病比较
两组患者术前疼痛VAS评分、膝关节活动范围及合并疾病比较
| 组别 | 例数 | 静止VAS（ ±s，分） | 活动VAS（ ±s，分） | 伸膝ROM（ ±s，°） | 屈膝ROM（ ±s，°） | 合并疾病（无/有，例） |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 关节注射组 | 50 | 1.08±1.047 | 4.02±1.317 | 9.50± 9.794 | 113.20±16.281 | 20/30 |
| 空白对照组 | 51 | 0.96±1.058 | 4.27±1.588 | 9.41±10.278 | 111.08±20.792 | 12/39 |
| 统计值 | - | t=0.569 | t=-0.876 | t=0.044 | t=0.570 | χ2=3.164 |
| P=0.570 | P=0.383 | P=0.965 | P=0.570 | P=0.058 |
注：VAS，视觉模拟评分；ROM，活动范围
两组患者术前实验室检查结果的比较
两组患者术前实验室检查结果的比较
| 组别 | 例数 | 实验室检查（正常/不正常，例） | 红细胞计数（ ±s，×1012/L） | 血红蛋白（ ±s，g/L） | 血小板计数（ ±s，×109/L） |
|---|---|---|---|---|---|
| 关节注射组 | 50 | 29/21 | 4.42±0.498 | 136.03±12.802 | 214.03±43.443 |
| 空白对照组 | 51 | 29/22 | 4.45±0.435 | 134.02±13.817 | 221.14±50.831 |
| 统计值 | _ | χ2=0.013 | t=-0.258 | t=-0.467 | t=0.684 |
| P=0.534 | P=0.797 | P=0.642 | P=0.496 |
两组患者的手术时间、术中出血量、术后引流量和异体输血率的差异均无统计学意义（表4）。
两组患者手术相关资料的比较
两组患者手术相关资料的比较
| 组别 | 例数 | 手术时间（ ±s，min） | 术中出血量（ ±s，ml） | 术后引流量（ ±s，ml） | 异体输血（是/否，例） |
|---|---|---|---|---|---|
| 关节注射组 | 50 | 84.48±16.436 | 8.34±35.695 | 177.00±156.922 | 1/49 |
| 空白对照组 | 51 | 86.37±19.603 | 49.84±44.125 | 166.47±152.234 | 1/50 |
| 统计值 | - | t=-0.525 | t=-0.188 | t=0.342 | χ2=0.000 |
| P=0.601 | P=0.851 | P=0.733 | P=0.748 |
在麻醉恢复室时关节注射组VAS评分低于空白对照组，差异有统计学意义，其他时点两组静息状态及活动VAS评分差异均无统计学意义（图2）。关节注射组补救镇痛12例（24%，12/50），空白对照组37例（72% ，37/51），两组差异有统计学意义（χ2= 1.780，P=0.031 ）。
两组术后各时点膝关节活动范围、主动直腿抬高时间、术后下地时间及术后住院时间的差异均无统计学意义（表5）。
两组患者术后功能康复相关指标的比较（
±s）
两组患者术后功能康复相关指标的比较（±s）
| 组别 | 例数 | 膝关节活动范围（ ±s，°） | 主动直腿抬高时间（M，d） | 下地时间（M，d） | 住院时间（ ±s，d） | ||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 术后第1天 | 术后第2天 | 术后第3天 | |||||
| 关节注射组 | 50 | 48.90±17.300 | 82.40±18.959 | 103.20±18.260 | 1（0~4） | 2（1~4） | 7.30±3.400 |
| 空白对照组 | 51 | 47.75±16.772 | 85.10±19.786 | 100.98±17.279 | 1（0~4） | 2（1~4） | 7.31±3.036 |
| 统计值 | - | t=0.341 | t=-0.699 | t=0.622 | Z=0.090 | Z=0.008 | t=-0.021 |
| P=0.734 | P=0.486 | P=0.535 | P=0.460 | P=0.545 | P=0.983 | ||
注：括号内为数值范围
关节注射组术后PCA泵的开启时间较空白对照组晚，差异有统计学意义；关节注射组术后12 h内、24 h内及总的药物用量较空白对照组少，差异均有统计学意义（表6）。
术后两组静脉PCA泵使用情况比较
术后两组静脉PCA泵使用情况比较
| 组别 | 例数 | 开启时间（M，h） | PCA药物用量（ ±s，ml） | ||
|---|---|---|---|---|---|
| 12 h内 | 24 h内 | 合计 | |||
| 关节注射组 | 50 | 8（4~10） | 8.62±3.601 | 21.22± 9.220 | 38.52± 7.764 |
| 空白对照组 | 51 | 4（2~ 5） | 18.43±9.671 | 35.30±11.414 | 55.52±12.405 |
| 统计值 | - | Z=-4.201 | t=-1.416 | t=-6.021 | t=-2.563 |
| P=0.000 | P=0.001 | P=0.017 | P=0.000 | ||
注：PCA，患者自控镇痛; 括号内为数值范围
关节注射组恶心、呕吐发生率（16%）较空白对照组（37%）低，差异有统计学意义（χ2=6.347 ，P= 0.017）。而嗜睡、呼吸抑制、皮疹、尿潴留发生率两组差异无统计学意义（表7）。以上并发症给予对症处理后均恢复。关节注射组有1例患者术中注射完毕后出现室上性心动过速而出组。空白对照组1例患者术后第7天出现伤口急性感染，经清创术后愈合。其余患者伤口均一期愈合。
两组患者术后并发症发生情况的比较（例）
两组患者术后并发症发生情况的比较（例）
| 组别 | 例数 | 嗜睡 | 呼吸抑制 | 皮疹 | 尿潴留 | 恶心、呕吐 | 心脏并发症 | 伤口并发症 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 关节注射组 | 50 | 3 | 1 | 3 | 14 | 8 | 1 | 0 |
| 空白对照组 | 51 | 4 | 1 | 2 | 18 | 19 | 0 | 1 |
| χ2值 | - | 0.346 | - | 0.030 | -0.081 | 5.823 | - | - |
| P值 | - | 0.542 | - | 0.361 | 0.304 | 0.017 | - | - |
目前多模式镇痛是全膝关节置换术围手术期镇痛的主流选择，快速康复理念的推广对全膝关节置换术围手术期多模式镇痛提出了简化方案、降低对股四头肌影响及恶心、呕吐等并发症发生率的要求。通过简单的、无创的镇痛技术在围手术期实现减少疼痛和更快康复的理想目标，同时尽量减少镇痛药物的不良反应，具有重要的临床意义。
相关研究证实全膝关节置换术中关节周围注射镇痛可减少麻醉药物用量、降低疼痛评分。但这些研究大多单纯评估了膝关节周围注射镇痛的效果，未将其置于多模式镇痛方案中进行比较（表8）。最近Milani等[10]的一项随机双盲对照研究对关节周围注射镇痛在多模式镇痛方案中的价值提出了质疑，因此有必要应用更高循证等级的研究来评估膝关节周围注射镇痛在多模式镇痛方案中的价值。
本研究与既往文献中膝关节周围注射镇痛研究的比较
本研究与既往文献中膝关节周围注射镇痛研究的比较
| 研究 | 样本量 | 主要干预措施 | 基础镇痛/补救镇痛 | 观察指标 | |
|---|---|---|---|---|---|
| 膝关节周围注射组 | 对照组 | ||||
| Busch等[2] | 单中心64例（32∶32） | 罗哌卡因400 mg+酮洛酸30 mg+吗啡5 mg+1∶1 000肾上腺素0.6 ml，用生理盐水稀释至100 ml | 空白对照 | 肌注吗啡/肌注吗啡 | 疼痛VAS评分，并发症，深静脉血栓形成 |
| Parvataneni等[3] | 单中心60例（31∶29） | 0.5%布比卡因400 mg+甲基泼尼松龙40 mg+吗啡10 mg+1∶1 000肾上腺素0.3 ml+头孢呋辛750 mg+生理盐水22 ml | 空白对照 | 肌注吗啡/肌注吗啡 | 疼痛VAS评分，疼痛控制满意度，功能恢复 |
| Vendittoli等[4] | 单中心42例（22∶20） | 10 g/L罗哌卡因7.5 ml+酮洛酸30 mg | 空白对照 | 肌注吗啡/肌注吗啡 | 疼痛VAS评分，深静脉血栓不良反应 |
| 张俊等[5] | 单中心60例（30∶30） | 0.5%布比卡因30 ml+吗啡10 mg+肾上腺素1∶20万+生理盐水30 ml | 空白对照 | 患者自控静脉镇痛泵/曲马多 | 疼痛VAS评分，膝关节活动度 |
| 符培亮等[6] | 单中心80例（40∶40） | 吗啡5 mg+质量浓度1%的布比卡因3 ml+复方倍他米松注射液1 ml，以生理盐水稀释至100 ml | 空白对照 | 患者自控静脉镇痛泵/吗啡 | 疼痛VAS评分，膝关节活动度 |
| 翁文杰等[7] | 单中心48例（24∶24） | 罗哌卡因150 mg+甲基泼尼松龙40 mg+吗啡4mg+1∶1 000肾上腺素0.3 ml+青霉素400万单位+生理盐水100 ml | 空白对照 | 术后24 h患者自控静脉镇痛泵/吗啡 | 疼痛VAS评分，膝关节活动度，嗜睡、恶心、呕吐，药物不良反应 |
| 钱文伟等[8] | 单中心36例（17∶19） | 罗哌卡因200 mg+吗啡5 mg+1∶1 000肾上腺素0.3 ml，以生理盐水稀释至100 ml | 空白对照 | 患者自控硬膜外镇痛泵/无 | 疼痛VAS评分，镇痛泵麻醉药总用量，膝被动活动度，不良反应 |
| 张羽飞等[9] | 单中心40膝（20∶20） | 0.5%布比卡因5 ml+吗啡1 mg，以生理盐水稀释至50 ml | 空白对照 | 患者自控静脉镇痛泵/哌替啶 | 数字疼痛评分法，镇痛药的应用情况 |
| Milani等[10] | 单中心64例（32∶32） | 罗哌卡因200 mg | 实验对照20 ml生理盐水 | 多模式镇痛 | 数字疼痛评分，膝关节活动度，镇痛药物消耗 |
| 本研究 | 多中心101例（50∶51） | 罗哌卡因200 mg+芬太尼100 μg+1∶1 000肾上腺素0.25 mg，以生理盐水稀释至100 ml | 空白对照 | 术后3天内静脉注射帕瑞昔布/患者自控静脉镇痛泵、氨酚羟考酮片 | 静息及运动VAS评分，膝关节活动度，静脉镇痛泵开启时间、药物用量及不良反应 |
本研究为多中心前瞻性随机对照双盲研究，设关节注射组和空白对照组。多模式镇痛方案为手术结束前静脉注射帕瑞昔布40 mg行超前镇痛；关节注射组术中行膝关节周围混合药物注射镇痛；术后两组均采用静脉镇痛泵行补救镇痛；术后前3天每日2次帕瑞昔布40 mg静脉或肌内注射，之后改为口服Cox-2抑制剂或其他NSAIDs药物。整体方案简单易行，结果证明通过多模式镇痛方案关节注射组及空白对照组均能获得满意的术后镇痛效果。
关节注射组疼痛VAS评分在麻醉恢复室低于空白对照组，PCA泵开启时间更晚，术后12 h、24 h内及总的PCA泵药物用量较空白对照组少，说明关节周围混合药物注射在全膝关节置换术后早期（头24 h）的镇痛作用明显。文献报道中膝关节周围组织局部镇痛的作用时间为1~3 d[1,2,4]，差异可能与研究者采用不同的用药及注射方式有关。为延长镇痛时间，有作者采用局部冷敷和压迫等方法。因为可能导致患者康复锻炼不便以及对切口的影响不明确，本研究没有采用这些方法。关节注射组恶心、呕吐发生率较空白对照组低，与混合药物注射后节省了PCA药物用量相关。
本研究两组患者术后引流量及住院时间无差异，且术后关节活动范围、不良事件及并发症发生情况相似，说明关节周围混合药物注射的安全性好。关节注射组1例于术中注射完毕后出现室上性心动过速而被剔除，考虑与混合药物中的肾上腺素有关。这提示我们在注射过程中应注意回吸，避免药物进入血管。于膝关节后方进行注射时应特别注意深度，避免损伤后方神经。
膝关节周围注射镇痛能否推广的影响因素还包括混合药物的易获得性与实用性。本研究中混合镇痛注射液的三种活性成分分别是罗哌卡因、芬太尼和肾上腺素。这三种药物在国内各级医院均能获取，简单实用，有很好的推广价值。
罗哌卡因活性长，伴有较少的心脏和中枢神经系统毒性，患者能够耐受较大剂量，在注射后20~30 min可达到最大的药物浓度。罗哌卡因的主要功能是阻断外周传入疼痛的冲动且有抗炎成分，因此尤其适用于术后镇痛，不影响术后关节活动和功能锻炼。但有学者认为单用罗哌卡因效果不明显且不持久[10]。因此，我们联合应用肾上腺素的目的是延缓局部药物吸收入血，减少局部麻醉的毒性并延长其作用时间。钱文伟等[8]的研究也证实联合使用肾上腺素能延长罗哌卡因的作用时间。
研究证实阿片类药物不仅能与中枢神经系统的阿片受体结合而产生镇痛作用，同时应激和炎症状态可彻底激活外周阿片受体[11,12]，使其数量和亲和力显著增加。因此外周组织注射阿片类药物可以产生明显的镇痛效果，且作用持久[12]。本研究中我们考虑到药物的易获取性而选择了芬太尼。
许多研究者在混合药物中加用了长效激素和抗生素，因其对伤口感染的影响尚不明确，因此本研究未采用。其他报道中涉及的一些药物（如酮洛酸），由于在两家研究中心难以获取而未采用。
由于手术由两家中心的9位主刀医生完成，使用的膝关节假体不一致及混合药物注射方法可能存在一定的差别，无法去除这些混杂因素，可能会对镇痛效果的评估产生影响。两家中心术后出院标准及转康复治疗的方案不完全一致，对术后功能康复结果及出院时间产生了影响。另外，本研究结果仅适用于接受全身麻醉的单侧膝关节置换患者，对采用椎管内麻醉患者效果如何尚不明确。
