基于肺癌单中心数据库，阐述肺癌骨转移患者的临床特征，分析肺癌不同病理类型与骨转移、骨相关事件及生存期之间的关系。
回顾性分析天津医科大学肿瘤医院2010年5月至2012年4月861例肺癌患者的临床资料，采用电话和（或）门诊随访方式，记录患者生存状况及治疗情况，并详细记录随访相关资料。总结分析不同病理类型肺癌骨转移患者的临床特征、骨相关事件发生特征及生存分析，采用逻辑回归分析研究肺癌骨转移的发病风险因素，采用比值比（odds ratios，OR）分析探讨肺癌不同病理类型与肺癌骨转移发病之间的关系。运用χ2检验比较肺癌不同病理类型发生骨转移、骨相关事件及同时骨转移等所占比例的差异，采用Kaplan-Meier进行肺癌骨转移患者的生存期分析。
本研究共纳入861例肺癌患者，其中293例发生骨转移。本队列随访时间至2017年9月，平均随访时间14.2个月。肺癌各病理类型中，肺腺癌患者骨转移发生率最高（39.14%，173/442），其次依次为其它类型（29.91%，35/117），鳞癌（29.47%，56/190）和小细胞肺癌（25.89%，29/112）。本队列中，骨转移最常见的部位是脊柱（59.73%, 175/293），其次依次为肋骨（49.15%，144/293），骨盆（20.48%，60/293），股骨（16.38%, 48/293）和胸骨（13.99%, 41/293）。逻辑回归分析表明肺腺癌是肺癌骨转移的发病风险因素（P=0.002）。比值比分析结果表明，相较其它病理类型，肺腺癌患者更容易发生骨转移[OR=1.60，95%CI（1.21~2.13）]。本队列中，58.36%的肺癌骨转移患者被确诊发生骨相关事件，最常见的骨相关事件是骨转移灶放射治疗（51.88%，152/293），其次依次为病理性骨折（15.02%，44/293），脊髓压迫（6.48%，19/293），转移灶外科手术治疗（4.78%，14/293）和恶性高钙血症（1.71%，5/293）。不同病理类型患者骨相关事件发生未见显著差异。本队列骨转移患者的中位生存时间为11.5个月，腺癌患者生存期与非腺癌患者生存期未见显著差异（P=0.111）。
本研究表明肺腺癌骨转移率为39.14%，肺腺癌是肺癌骨转移的高风险因素，针对肺腺癌患者应行早期骨转移筛查。
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肺癌是最常见的恶性肿瘤之一，其发病率及死亡率均居恶性肿瘤首位。近期研究表明，2018年全球有210万新发肺癌患者，180万患者死于肺癌，肺癌死亡率为18.4%[1]。肺癌骨转移是导致晚期肺癌高死亡率的重要原因之一[2]。随着综合诊疗理念与临床技术的不断发展，晚期肺癌患者生存期得以一定程度的延长，肺癌骨转移发生率随之增高。既往研究表明，非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）患者中，骨转移的发生率为30%~55%[3,4]。在广泛期小细胞肺癌中，约有40%患者发生骨转移[5]。骨转移常导致疼痛、病理性骨折、恶性高钙血症、脊髓压迫或神经根压迫以及骨转移灶放射或手术治疗等骨相关事件（skeletal-related events，SREs），严重降低患者日常生活活动能力及生活质量，同时会增加社会的医疗负担[2,6,7]。因此，肺癌骨转移的诊治已成为国内外临床与基础研究关注的重点与热点。
由于肿瘤异质性的原因，不同类型肺癌肿瘤细胞在生长、侵袭、远处转移、药物敏感性、预后等各方面均有差异，目前肺癌不同病理类型与骨转移临床特征的关系尚不明确[8]。既往研究仅评估肺癌不同病理类型骨转移及SREs的发病情况，尚缺乏探索肺癌不同病理类型与骨转移临床特征相关性的临床研究[2,4]。而美国国立综合癌症网络（national comprehensive cancer network，NCCN）肺癌诊治指南（2018版）中也尚未对肺癌骨转移的筛查提出明确的建议[9]。
既往研究表明骨骼是肺癌患者最常见的转移部位之一，骨转移及SREs是造成患者生存期缩短，生活质量下降的重要原因[2]。随着影像学技术的不断进步，骨扫描和PET-CT检查在诊断恶性肿瘤骨转移方面的敏感性逐年提高[10]。为避免反复影像学检查带来的放射风险及医疗费用的增加，急需确立肺癌不同病理类型与骨转移相关性研究并建立发病风险预测模型。同时，骨转移大样本的临床研究将为分子病理学机制的探索及基础临床转化的实践提供可靠的研究方向。
本研究基于天津医科大学附属肿瘤医院单中心861例肺癌患者，回顾性分析患者临床资料并进行长期随访统计，旨在：①阐述肺癌不同病理类型骨转移发生率及发生部位；②评估肺癌不同病理类型骨转移、SREs及生存期的差异；③为肺癌骨转移患者的早期筛查和个体化治疗提供临床数据。
纳入标准：①在我院就诊并接受治疗，经病理学或细胞学明确诊断为肺癌且病理类型明确者；②主要观察指标为流行病学特点；③比较肺癌不同病理类型骨转移、骨相关事件及生存期差异；④回顾性研究。
排除标准：①结合既往病史和（或）经病理证实为双重癌或多重癌；②未经病理检查，病理类型诊断不明确；③临床资料及随访资料不完整，无法进行统计分析。
回顾性分析2010年5月至2012年4月天津医科大学肿瘤医院861例肺癌患者的临床资料。根据世界卫生组织分类，将肺癌分为以下病理类型：腺癌、鳞癌、小细胞肺癌和非小细胞肺癌其它类型（包含腺鳞癌、大细胞肺癌、肉瘤类癌等）。骨转移患者的确诊需病理学证实和/或经CT扫描、MR检查、ECT检查、PET-CT检查等影像学资料证实。
本研究纳入的观察指标有：临床特征资料（性别、年龄、吸烟史）、肿瘤相关情况（病理类型、EGFR检测）、影像学资料（X线、超声、CT、MRI、ECT及PET-CT等能反映骨转移及内脏转移的影像学资料）、SREs资料（病理性骨折、脊髓压迫、恶性高钙血症、骨转移灶放射或手术治疗）和治疗情况（手术治疗、化学药物治疗、放射治疗、靶向治疗）。
同时骨转移定义为患者在我院初诊时即确诊为肺癌骨转移。异时骨转移定义为患者在我院初诊时未发生骨转移，而在随后的诊治过程及电话和/或门诊随访中确诊为骨转移。
采用疼痛视觉模拟评分法（visual analogue scale，VAS）评估骨转移患者的疼痛情况。
针对肺癌骨转移患者，采用电话和/或门诊随访方式，了解患者生存状况及治疗情况，详细记录随访相关资料。患者首次诊治完整结束后，第1年内每1个月门诊复查一次，第2、3年每4个月门诊复查一次，以后每6个月门诊复查一次。对于未按时门诊复查的患者，由专人采用电话回访形式随访。本队列中，随访时间至2017年9月，平均随访时间为14.2个月。
采用SPSS 23.0（SPSS公司，美国）统计软件包对数据进行统计分析。采用比值比（odds ratios，OR）分析探讨不同病理类型与肺癌骨转移发病之间的关系；采用χ2检验比较不同病理类型发生骨转移、SREs等所占比例的差异，χ2检验中，具体公式为：χ2=n（ad-bc）2/（a+b）（c+d）（a+c）（b+d）。对于四格表资料，逻辑回归分析具体公式为：OR=ad/bc；对于R×C表资料，采用卡方分割的形式，分成多个四格表资料再进行逻辑回归分析。采用Kaplan-Meier进行生存期分析。检验水准α值取双侧0.05。
本研究中861例肺癌患者年龄24~85岁，平均年龄61.5岁，其中男604例（70.15%，604/861），女257例（29.85%，257/861）。
579例患者既往有吸烟（67.25%，579/861）。
肺癌不同病理类型中，腺癌最为常见，共442例（51.34%，442/861），其次由多到少依次为鳞癌患者190例（22.07%，190/861），非小细胞肺癌其它类型者117例（13.59%，117/861），小细胞肺癌者112例（13.01%，112/861）。
本组861例肺癌患者中共有293例发生骨转移，其中212例存在多发骨转移病灶（72.35%，212/293），75例进行了EGFR基因检测（25.60%，75/293），结果显示EGFR野生型共42例，占56.0%，突变型33例，占44.0%（表1，图1）。
肺癌骨转移患者临床特征
肺癌骨转移患者临床特征
| 特征 | 总体 | 骨转移 | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| 例数（例） | 百分比（%） | 百分比（%） | 百分比（%） | |||
| 年龄 | ||||||
| <60岁 | 386 | 44.83% | 130 | 44.37% | ||
| ≥60岁 | 475 | 55.17% | 163 | 55.63% | ||
| 性别 | ||||||
| 男 | 604 | 70.15% | 178 | 60.75% | ||
| 女 | 257 | 29.85% | 115 | 39.25% | ||
| 吸烟史 | ||||||
| 不吸烟 | 282 | 32.75% | 90 | 30.72% | ||
| <20支/d | 175 | 20.33% | 92 | 31.40% | ||
| ≥20支/d | 404 | 46.92% | 111 | 37.88% | ||
| 病理类型 | ||||||
| 腺癌 | 442 | 51.34% | 173 | 59.04% | ||
| 鳞癌 | 190 | 22.07% | 56 | 19.11% | ||
| 其它类型 | 117 | 13.59% | 35 | 11.95% | ||
| 小细胞肺癌 | 112 | 13.01% | 29 | 9.90% | ||
| EGFR突变 | ||||||
| 未检测 | - | - | 218 | 74.40% | ||
| 检测 | 75 | 25.59% | ||||
| 野生型 | - | - | 42 | 56.0% | ||
| 突变型 | - | - | 33 | 44.0% | ||
骨转移患者VAS评分中位值为3分，骨转移患者病程中VAS评分最大疼痛中位值为7分。
骨转移患者中211例（72.01%，211/293）接受过含铂双药联合的一线化疗方案，33例患者接受过EGFR-TKIs治疗（11.26%，33/293）。14例患者接受骨转移灶手术治疗（4.78%，14/293），152例患者接受骨转移灶放射治疗（51.88%，152/293）。197例患者接受帕米膦酸、唑来膦酸、伊班膦酸等双膦酸盐治疗（67.24%，197/293），其中1例发生下颌骨坏死。
本研究中293例患者发生骨转移，发生率为34.03%。最常见的肺癌骨转移病理类型是腺癌，发生率为39.14%（173/442），其次为非小细胞肺癌其它类型29.91%（35/117），鳞癌29.47%（56/190）和小细胞肺癌25.89%（29/112，表1）。
逻辑回归分析表明肺腺癌是肺癌骨转移的发病风险因素（P=0.002）。OR分析表明，腺癌患者最容易出现骨转移[OR=1.60，95% CI（1.21~2.13）]。腺癌骨转移发生率较非腺癌的3种病理类型的发生率高10.5%，差异有统计学意义（39.14% vs 28.64%，P=0.001，表2）。
不同病理类型骨转移风险性
不同病理类型骨转移风险性
| 病理类型 | OR | 95%CI |
|---|---|---|
| 腺癌 | 1.60 | 1.21~2.13 |
| 鳞癌 | 0.77 | 0.54~1.09 |
| 其它类型 | 0.80 | 0.53~1.23 |
| 小细胞肺癌 | 0.64 | 0.41~1.01 |
293例肺癌骨转移患者中，同时骨转移206例，异时骨转移患者87例，肺癌同时骨转移发生率明显高于异时骨转移发生率（70.30% vs 29.70%）。
腺癌患者同时骨转移发生率为67.63%（117/173），鳞癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌其它类型肺癌患者同时骨转移发生率分别为75.0%（42/56）、72.41%（21/29）、74.29%（26/35，表3）。
不同病理类型发生骨转移、同时骨转移及骨相关事件差异[例数（%）]
不同病理类型发生骨转移、同时骨转移及骨相关事件差异[例数（%）]
| 病理类型 | 骨转移 | 同时骨转移 | 骨相关事件 | |||
|---|---|---|---|---|---|---|
| 是 | 否 | 是 | 否 | 是 | 否 | |
| 腺癌 | 173（59.04） | 269（47.36） | 117（39.93） | 56（64.37） | 106（61.99） | 67（77.01） |
| 鳞癌 | 56（19.11） | 134（19.97） | 42（14.33） | 14（16.09） | 34（19.89） | 22（25.29） |
| 其它类型 | 35（11.95） | 82（10.97） | 26（8.87） | 9（10.34） | 16（9.36） | 19（21.84） |
| 小细胞肺癌 | 29（9.90） | 83（11.08） | 21（7.17） | 8（9.20） | 15（8.77） | 14（16.09） |
本研究中肺癌患者最常见的骨转移部位是脊柱（n=175，59.73%），其后是肋骨（n=144，49.15%）和骨盆（n=60，20.48%，表4）。胸椎是最常见的脊柱转移部位（n=122，41.63%），其次为腰椎（n=91，31.06%）和颈椎（n=35，11.95%）。单发骨转移灶患者占27.65%，2个骨转移灶患者占24.91%，骨转移灶≥3个者为47.44%。
肺癌不同病理类型骨转移部位
肺癌不同病理类型骨转移部位
| 病理类型 | 例数（例） | 脊柱［例数（%）］ | 肋骨［例数（%）］ | 胸骨［例数（%）］ | 肱骨［例数（%）］ | 骨盆［例数（%）］ | 股骨［例数（%）］ |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 腺癌 | 173 | 107（61.85） | 91（52.60） | 25（14.45） | 6（3.47） | 37（21.39） | 27（15.60） |
| 鳞癌 | 56 | 34（60.71） | 24（42.86） | 8（14.29） | 4（7.14） | 9（16.07） | 10（17.86） |
| 其他类型 | 35 | 18（51.43） | 17（48.57） | 5（17.14） | 2（5.71） | 7（20.0） | 5（14.29） |
| 小细胞型 | 29 | 16（55.17） | 12（41.38） | 3（10.34） | 1（3.45） | 7（24.14） | 6（20.69） |
| 总计 | 293 | 175（59.73） | 144（49.15） | 41（13.99） | 13（4.44） | 60 (20.48) | 48（16.38） |
本研究中共171例（58.36%）肺癌骨转移患者发生骨相关事件。其中SREs发生率最高的为骨转移灶放射治疗152例（51.88%），其它依次为病理性骨折44例（15.02%），脊髓压迫19例（6.48%），转移灶外科手术治疗14例（4.78%）和恶性高钙血症5例（1.71%，表5）。
肺癌不同病理类型骨转移及骨相关事件发生情况[例数（%）]
肺癌不同病理类型骨转移及骨相关事件发生情况[例数（%）]
| 组别 | 病理类型 | 总体 | |||
|---|---|---|---|---|---|
| 腺癌 | 鳞癌 | 其它类型 | 小细胞型 | ||
| 骨转移 | 173（39.14%） | 56（29.47%） | 35（29.91%） | 29（25.89%） | 293 |
| 同时骨转移 | 117（67.63%） | 42（75.0%） | 26（74.29%） | 21（72.41%） | 206（70.30%） |
| 骨相关事件 | 106（61.27%） | 34（60.71%） | 16（45.71%） | 15（51.72%） | 171（58.36%） |
| 放射治疗 | 95（54.91%） | 28（50.0%） | 15（42.85%） | 14（48.28%） | 152（51.88%） |
| 病理性骨折 | 27（15.61%） | 8（14.29%） | 5（17.24%） | 4（11.43%） | 44（15.02%） |
| 脊髓压迫 | 11（6.36%） | 3（5.35%） | 3（8.57%） | 2（6.90%） | 19（6.48%） |
| 外科手术 | 11（6.36%） | 2（3.57%） | 1（3.45%） | 0 | 14（4.78%） |
| 高钙血症 | 3（1.73%） | 1（1.79%） | 0 | 1（2.86%） | 5（1.71%） |
肺癌骨转移患者中位生存时间为11.5个月（1.5~58个月）。不同病理类型肺癌骨转移患者中，腺癌患者中位生存期为12.0个月[95%CI（11.07~12.93）]，其后依次为其它类型11.5个月[95% CI（7.64~15.36）]、鳞癌11.4个月[95%CI（5.21~17.59）]及小细胞肺癌7.8个月[95%CI（3.83~11.87），表6]。腺癌患者生存期与非腺癌患者生存期未见显著差异（P=0.111）。
不同病理类型骨转移患者生存时间
不同病理类型骨转移患者生存时间
| 病理类型 | 例数（例） | 中位生存时间（月） | 生存率（%） | P值 | |
|---|---|---|---|---|---|
| 12个月 | 24个月 | ||||
| 腺癌 | 173 | 12.0 | 52.6 | 16.7 | 0.111 |
| 鳞癌 | 56 | 11.4 | 48.6 | 21.4 | |
| 其它类型 | 35 | 11.5 | 37.5 | 14.3 | |
| 小细胞型 | 29 | 7.8 | 17.9 | 10.0 | |
| 腺癌 | 173 | 12.0 | 52.6 | 16.7 | |
| 非腺癌 | 120 | 9.2 | 45.4 | 14.5 | |
既往文献报告肺癌骨转移发生率可高达26%~55%[3,4,11,13]，本研究数据显示中肺癌骨转移的发生率为34.03%。我们认为临床肺癌骨转移的发生率差异由不同时期骨扫描设备的敏感性差异所致。最新研究表明，PET-CT检测骨转移发生率是20%~40%，针对肺癌骨转移的检测，PET-CT比骨扫描特异性更高（88% vs 78%），假阳性率也更低（6% vs 39%）[14,15]。除此之外，既往队列研究所基于的人口学及临床特征各不相同，这也是导致临床肺癌骨转移发生率差异的原因。Cetin等[2]在丹麦一项针对29 720例肺癌患者的回顾性队列研究中发现，肺癌患者多为女性（n=16 918，56.9%）。而本研究所基于的中国人群队列中，肺癌患者多为男性（n=604，70.15%）。
既往研究表明，脊柱是最常见的肺癌骨转移部位，其原因有：①肿瘤细胞可经无静脉瓣的脊椎静脉丛（Batson静脉系统）直接转移至脊柱部位；②脊柱部位血供丰富且血流缓慢，为肿瘤细胞定植创造有利条件[16]。本研究中肺癌最常见的转移部位依次是脊柱（n=175，59.73%），肋骨（n=144，49.15%），骨盆（n=60，20.48%），该趋势与既往报道结果一致[4, 13, 17,18,19]。
既往研究表明肺癌骨转移中腺癌患者占67%[20]。同时，一项包含2 032例肺癌骨转移患者的大样本研究表明，肺癌骨转移患者中腺癌占50.3%，鳞癌占17%，大细胞肺癌占5.7%，非小细胞癌其它类型占8.4%，小细胞肺癌占16.7%[2]。本研究骨转移患者中腺癌占59.04%，这进一步证明肺腺癌是肺癌骨转移中最常见的病理类型。
肺癌不同病理类型与骨转移发生率之间的关联尚未被报道。最近瑞典一项针对9 830例肺癌转移患者的回顾性研究指出，腺癌骨转移率为39%，鳞癌为32%，小细胞肺癌为25%[21]。本研究中肺腺癌患者骨转移发生率为39.14%（n=173），其它类型为29.91%（n=35），鳞癌为29.47%（n=56），小细胞肺癌为9.90%（n=29）。比值比分析表明，腺癌与骨转移发生显著相关[OR：1.60，95%CI（1.21~2.13）]。马玉洁等[22]研究发现肺癌骨转移的发生与原发肿瘤的病理类型有关，相对于其他病理类型，腺癌多为周围型。由于肺腺癌多发生于肺周边的杯状细胞，易于血管外生长，继而转移至全身其他部位。
既往针对非小细胞肺癌骨转移的研究较多，而小细胞肺癌研究相对较少。有研究表明小细胞肺癌骨转移发生率为6%~20%[2,23]。本研究显示小细胞肺癌占肺癌骨转移的9.90%，小细胞肺癌骨转移发生率是25.90%。随着综合诊治水平的发展，小细胞肺癌患者生存期不断延长，小细胞肺癌骨转移的临床特征研究对临床个性化诊治的推动具有重要指导意义。
Da等[24]一项包含92例非小细胞肺癌骨转移患者的回顾性研究表明，65.3%患者至少发生一种SREs，53.2%仅发生一种SREs，46.8%发生多种SREs，最常见的SREs为骨转移灶放射治疗。本研究中58.36%骨转移患者发生了SREs，具体如下：骨转移灶放射治疗（51.88%），病理性骨折（15.02%），外科手术治疗（4.78%），脊髓压迫（6.48%）以及恶性高钙血症（1.71%）。
Sugiura等[19]研究表明，肺癌骨转移患者的中位生存期为7.2个月。2016年一项仅针对小细胞肺癌的研究表明，与无骨转移患者相比，小细胞肺癌骨转移患者总体生存期显著缩短（6.17个月vs 4.13个月，P=0.015）[12]。本研究中肺癌骨转移患者的中位生存期为11.5个月，腺癌与非腺癌患者生存期无显著差异（P=0.111）。随着吉非替尼等EGFR-TKIs药物在肺癌（尤其是腺癌）中应用逐渐增多，患者生存期得以显著提升[25,26]，这可能是造成本研究与既往研究中位生存期存在差异的原因之一。
骨转移患者常因合并显著临床症状后才就诊，部分患者在就诊时已发生了SREs。有学者提出早期诊断及治疗可延缓和降低SREs发生[27]。对于具有骨转移风险的肺癌患者进行早期筛查和诊治，可一定程度提高晚期肺癌患者的生活质量。目前肺癌骨转移早期分级筛查策略尚未建立.
针对肺癌患者早期的骨转移筛查，临床常用的方法主要包括影像学检查和病理活检。然而反复影像学检查增加放射风险并加重经济负担，而病理活检为有创检查且重复性差。既往有关肺癌骨转移发病风险因素的研究相对较少。Zhou等[28]于2017年的一项回顾性研究表明，病理类型为肺腺癌、较小的年龄以及较高的血清学神经元特异性烯醇化酶水平是肺癌骨转移的发病风险因素。本研究也提示肺腺癌是骨转移发生的风险因素，对肺腺癌患者应早期筛查，以期及早发现骨转移。
本研究的局限之处在于：①回顾性研究，病例选择上可能存在偏倚；②基于天津医科大学附属肿瘤医院的单中心研究，队列样本量相对较小；③临床资料（身体质量指数，婚育状态，家庭经济收入，Grade病理分级）相对不完善。随着临床病例的积累，未来肺癌骨转移的研究可更加细化分层，进而有利于肺癌患者的早期骨转移筛查方案的制定，同时对肺癌骨转移患者的个体化治疗提供进一步的临床数据支持。
