氧化和炎症与人类大多数疾病的病理进程相关，给人类健康带来了严重的威胁。近年来，科研人员从天然产物中提取单体化合物，用于氧化、炎症等相关疾病的预防和治疗，成为研究抗氧化和抗炎药物的一大趋势。天然产物大蒜具有抗肿瘤、抗炎及解毒等药理活性，故对其所含活性成分的提取与研究显得尤为重要。S-烯丙基-L-半胱氨酸（SAC）作为从大蒜中提取的活性成分，已在细胞和动物模型中被广泛研究。综述了SAC的主要药理活性、相关受体，概述其体内作用机制及对相应疾病的有益作用，为进一步的深入研究提供必要的依据。
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生活节奏的加快、饮食结构的改变及环境污染等问题的出现给人类带来了许多健康隐患。例如，过氧化和炎症反应会导致机体功能紊乱、失调甚至病变。目前，用以预防和治疗氧化及炎症损伤的药物，大多是从天然产物中获取的单体化合物。S-烯丙基-L-半胱氨酸（s-allyl-L-cysteine，SAC）为半胱氨酸衍生物，是大蒜提取物中的一种主要水溶性化学成分；其化学性质比较稳定，可通过细胞膜上氨基酸转运载体（ASCT-1）直接透过细胞膜。研究结果表明，SAC具有较高的口服生物利用度（87%~103%），其口服吸收后，经血液、肝脏和肾脏进行代谢，然后经尿液排出体外。SAC的高口服吸收率、有限的代谢和广泛的肾重吸收特性，有助于其在体内长时间维持相对较高的血药浓度，为广泛应用于临床提供了有利条件。SAC作为从大蒜中提取的主要单体化合物，在抗氧化、抗炎等方面药理活性尤为突出。根据近年来国内外对SAC的相关研究，本文对其主要的药理活性进行了总结。
自由基又称活性氧（reactive oxygen species, ROS），其主要来源分为两种，一是在机体自身氧化代谢过程中产生；二是由环境污染、辐射、不良生活习惯等产生。ROS所形成的脂质过氧化物能损伤生物膜、破坏细胞、阻碍机体正常的新陈代谢、加速衰老进程等[1]。SAC能在一定程度上清除有害自由基[2]，抑制机体ROS和活性氮（reactive nitrogen species，RNS）的产生，强化氧化防御体系[3,4,5]。与此同时，实验结果证实SAC对于阿尔茨海默症、糖尿病、动脉粥样硬化、阴茎勃起障碍等与过氧化相关的多种疾病均有治疗作用。
氧化应激是指由细胞、组织、器官及生物体内ROS诱发的复杂有害反应，与机体多种疾病的发生和发展相关。由于ROS能引起脂质过氧化产生丙二醛等有害物质，因此人体的心肌系统和中枢神经系统等脂类含量高、新陈代谢活跃、氧化活性高的区域或器官极易受到氧化应激的侵害[6]。薛猛等[7]研究发现，SAC对心肌缺血/再灌注损伤（myocardial ischemia/reperfusion injury，I/R）具有一定的治疗作用，在离体大鼠I/R模型中，SAC给药组能明显改善I/R大鼠模型左心室功能的变化，降低心肌损伤标志物乳酸脱氢酶的活性，从而降低I/R大鼠心肌细胞的死亡率。同时，SAC能抑制心肌中ROS的产生，提高清除自由基关键酶——超氧化物歧化酶的活性，从降低氧化应激方面减轻大鼠的I/R。谷胱甘肽（glutathione, GSH）是防御ROS介导的氧化损伤的重要内源性非酶物质之一。Bai等[8]的研究结果证明，在脂多糖诱导的氧化应激小鼠模型的脑组织中，GSH含量显著降低。GSH可有助于维持机体内正常的氧化还原平衡，消灭氧自由基并参与解毒过程。在Jin等[9]的研究中发现，SAC能通过增加GSH的生物合成或降低氧化应激，使脂多糖诱导的结肠炎大鼠模型体内的GSH水平得以恢复或提高。
不仅如此，研究人员还对SAC作为中枢神经系统的保护物质进行了大量研究。因中枢神经系统脂质含量高、新陈代谢活跃和抗氧化能力弱等特性，使其对氧化应激更为敏感。脑部动脉阻塞的小鼠模型实验结果证明，SAC具有治疗大脑局部缺血性损伤、改善神经性损伤、减少神经元损失和恢复大脑正常的氧化还原能力等功效[10]。SAC还可通过提高核转录因子Nrf2的表达水平，以增加相关蛋白的生成来保护大脑神经系统。另有研究人员认为，SAC可通过预防氧化型低密度脂蛋白诱导的内皮细胞损伤来降低氧化损伤[11]。以上结论均表明SAC具有良好的抗氧化作用。
氮化应激是指由体内氮氧化物，如一氧化氮（NO）等RNS类产生的毒性损伤作用。RNS主要来源于体内氮氧化物合成酶的活化和还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）的氧化还原。RNS能造成与年龄相关的多种人体功能紊乱和细胞损伤[12]。NO和衍生的RNS类物质可抑制线粒体的呼吸作用，导致线粒体供能水平降低。另外，一些疾病与细胞色素c氧化酶的含量有关，而NO可降低体内细胞色素c氧化酶的含量。Denzer等[3]研究结果证实，在中枢神经系统损伤患者和发散型阿尔茨海默症患者的机体组织中缺乏细胞色素c氧化酶。Shen[13]的研究结果表明，RNS是脑缺血再灌注损伤过程中的关键参与者。由RNS介导的基质金属蛋白酶的激活是血脑屏障开放的关键步骤之一，血脑屏障通透性的增加会导致脑水肿、出血、炎症以及细胞死亡。在氧糖剥夺神经元模型中，SAC作为RNS的清除者可通过抑制胞外信号调节激酶的活性，降低由RNS造成的脑部缺血和再灌注损伤[14]。
SAC降低NO造成机体损伤的机制可能有以下3种：①为响应NO信号传导，在机体内与氧化还原相关的蛋白质翻译后修饰过程中，会发生硫的亚硝基化反应。正常条件下，该反应可调节一部分生理功能，但一旦反应过度就会造成生物体蛋白表达紊乱，并加速一些病理化进程。SAC可通过抗氧化作用改变硫的亚硝基化水平[15]。②在脂多糖诱导的巨噬细胞和肝细胞模型中，SAC可通过阻断诱导型NO合酶的诱导来降低体内NO含量。③SAC抑制NO的产生可能与其降低核因子κB（nuclear factor-κB，NF-κB）的信号传导能力有关[16]。这些均表明SAC对氮化应激具有重要的调节作用。
线粒体功能紊乱是线粒体功能缺陷的主要类型之一，与多种人类生理系统失调症有关。氧化应激、氮化应激、兴奋性中毒、炎症和信号通路异常均会导致线粒体功能紊乱[17]。神经元对线粒体产物三磷酸腺苷的依赖源于其进行糖降解时的大量能量需求，因此线粒体功能紊乱会对中枢神经系统造成巨大的影响。相关研究结果表明，线粒体功能紊乱是阿尔茨海默症的早期发病机制[18]。薛猛等[7]研究结果发现，SAC作用于线粒体的机制可能存在以下3个方面：①Nrf2是细胞应对氧化应激的主要转录因子，SAC能通过调节线粒体内该因子的活性以改善神经元的老化。②在不同物质诱导的线粒体功能损伤模型中，SAC能提高线粒体膜电位，从而防止线粒体功能紊乱。③SAC可能通过调节细胞胞质区域内物质的氧化还原活性，诱导与线粒体相关的细胞信号传导，从而作用于线粒体功能紊乱。
相关研究结果表明，SAC及其他大蒜含硫衍生物在抗细胞凋亡方面具有潜在作用[19,20]。铅毒性是影响妇女和儿童健康的重要因素，长期暴露在含铅的环境中会缩短人体红细胞寿命。在铅中毒小鼠模型中，激活Gardos通道会导致钾离子（K+）流失，氧化应激和K+流失加速了红细胞凋亡受体Fas转运至脂筏微结构区，继而诱导红细胞中Fas介导的死亡信号传导，导致红细胞为逃避溶血而选择自杀性细胞凋亡[21]。SAC与克霉唑联合用药能更好地使暴露在铅中的小鼠红细胞存活，这是SAC的抗氧化活性降低氧化应激和克霉唑抑制Gardos通道激活共同作用的结果。
大蒜中的有机硫化物已在临床上用于癌症预防和治疗。Sumiyoshi和Wargovich[22]研究结果发现，在由化学物质二甲基甲肼诱导的小鼠致癌模型中，SAC能降低由二甲基甲肼诱导的细胞核遗传毒性和化学物质致癌几率，并具有剂量依赖性。另外，Ⅱ相生物转化酶在外来物的解毒作用中至关重要，可促进致癌物质的代谢，阻断肿瘤的发展。GSH是解除毒素的特效物质，其作为体内重要的抗氧化剂和自由基清除剂，可与自由基、重金属等结合从而把机体内的有害物质转化为无害物质排出体外，且具有抗细胞损伤和预防细胞癌变的作用[23]。研究结果表明，SAC可通过促进GSH合成、提高体内GSH水平来减少肿瘤疾病的发生[9]。Chu等[24]研究结果发现，在前列腺癌、卵巢癌、食管癌、鼻咽癌等癌细胞中，SAC可在转录和翻译水平上恢复E-上皮细胞钙黏蛋白的表达，诱导间充质干细胞向上皮细胞转化，进而削弱肿瘤细胞的侵袭生长能力。该研究团队通过对异种移植人非雄激素依赖性前列腺癌裸鼠的研究，进一步发现SAC可通过降低B淋巴细胞瘤-2（Bcl-2）基因表达和促进caspase-3蛋白酶活化发挥抗癌活性。
晚期糖基化终末产物（advanced glycation end-products，AGEs）是非酶糖基化反应的终产物，即由蛋白质、核酸或脂质等大分子物质的氨基在无酶参与的条件下，自发地与葡萄糖或其他还原性糖的醛基或酮基反应生成稳定的共价加成物[25]。AGEs与糖尿病及其各种并发症、尿毒症、阿尔茨海默症、动脉粥样硬化等疾病密切相关[26]。AGEs受体（receptor of advanced glycation endproducts，RAGE）存在于多种细胞表面，其与AGEs结合可导致细胞内氧化应激和核转录因子NF-κB通路的激活。因此，AGEs与炎症和氧化相关[27]。
Ahmad等[28]研究了大蒜提取物和SAC对体外AGEs形成的影响，发现大蒜提取物和SAC均能抑制由葡萄糖和丙酮醛派生的AGEs。SAC还能抑制羧甲基赖氨酸终末化产物的形成，并降低由该产物造成的氧化损伤。上述结果表明，SAC作为抗氧化剂对不同种类的AGEs均具有重要的抑制作用。
Serratos等[29]利用RAGE的体内实验结果证明，SAC可通过降低RAGE的表达抑制与其相关的信号通路，从而对AGEs损伤起保护作用。RAGE可参与不同信号级联的触发，一旦被AGEs刺激就会导致细胞损伤。游离形式的RAGE对AGEs的存在很敏感。相反，由于AGEs可通过NF-κB炎症通路触发有害信号造成炎性损伤，故跨膜的RAGE对AGEs的敏感性会有所降低。在该实验中，研究人员用有毒的L-色氨酸代谢产物喹啉酸诱导产生的小鼠纹状体兴奋性中毒模型进行研究，发现SAC能显著降低喹啉酸诱导的RAGE表达。
近来，Zarezadeh等[30]证明SAC可降低海马中乙酰胆碱酯酶的活性，下调NF-κB、胶质纤维蛋白和白细胞介素-1β的表达，从而降低神经系统炎症。SAC可在体外破坏β-淀粉样蛋白（amyloid β-protein，Aβ）的稳定性[18]。另外，Aβ诱导的神经炎症也可因SAC能抑制NF-κB的活化而得到改善[31]。这些研究结果显示，SAC有望成为治疗阿尔茨海默症的药物。Ishige等[32]揭示了SAC神经保护作用的一种机制。他们用Aβ作用于大鼠海马脑片培养组织6~7周后，发现海马神经元出现凋亡，而SAC给药组海马神经元凋亡率明显降低。该团队经过进一步研究最终得出结论，SAC可通过抑制caspase-12活化保护海马CA1、CA3和齿状回型区域的神经元免于凋亡。
大脑炎症与免疫系统的激活以及神经病变性疾病的病理进程密切相关。在这些进程中，血脑屏障通透性增加会加重神经病变性疾病的病情和严重程度[33]。小胶质细胞作为神经组织中的常驻巨噬细胞参与大脑的发育、组织的维持和损伤反应应答。小胶质细胞可通过改变其形态和功能对环境信号作出响应。形态异常、功能紊乱的小胶质细胞常与某些神经性疾病和精神紊乱相关[34]。
小胶质细胞是中枢神经系统的一道重要屏障，提供炎症预防和抗炎反应应答。正常条件下，其活性会被神经通道抑制因子抑制；而在神经损伤条件下，抑制信号消失，有害刺激信号释放，使得小胶质细胞激活、增殖和迁移[35]，不断清除中枢神经系中的受损神经、斑块及感染性物质。大量临床和神经病理学研究结果表明，激活的小胶质细胞在神经退行性疾病的发病机理中发挥着重要作用。Baluchnejadmojarad等[36]研究结果发现，SAC可增强小胶质细胞的活化水平，减少星型胶质细胞的释放。
过氧化物酶体增殖物激活受体（peroxisome proliferator-activated receptors，PPARs）是配体激活转录因子，包括PPAR-α、PPAR-β、PPAR-γ等[37]。其中，PPAR-γ参与体内脂质和碳水化合物的平衡调节、损伤应激、创伤愈合等生理活动，并在中枢神经系统中起到抗炎作用[38,39]。PPARs在神经元和神经胶质细胞中表达，用以调节环氧合酶、诱导型NO合酶和抗炎因子的表达水平。Straus等[40]的研究结果表明，激活的PPAR-γ可抑制NF-κB激酶抑制剂（IKK）活性，进而抑制NF-κB与DNA的结合。Michalik和Wahli[39]报道了PPARs与阿尔茨海默症相关，其激动剂对神经系统具有保护作用。
Mong和Yin[41]已证明在肝脏和肾脏糖尿病小鼠模型中，SAC能提高PPAR-α、PPAR-γ的mRNA和蛋白表达。此外，PPAR-α、PPAR-γ的mRNA和蛋白水平受p38抑制因子的调节[5]，而SAC可能通过抑制p38通路作用于PPAR-α和PPAR-γ[42]。
Toll样受体（Toll-like receptors，TLRs）是进化中比较保守的一个受体家族，至少包括13个成员[43]。TLRs能特异识别病原相关分子模式（PAMP），在固有免疫和获得性免疫中均发挥着重要作用，是连接固有免疫和获得性免疫的桥梁[44]。大多数TLRs在中枢神经系统中表达，其中Toll样受体4（TLR4）主要在小胶质细胞中表达，且可能在神经炎症和大脑损伤中占主要作用[45]。
TLR4的配体是细胞纤维蛋白、热休克蛋白60、Aβ、组织损伤产生的内源性抗菌肽和ROS[46]。TLR4可激活MyD88和TRIF依赖性通路。在MyD88通路中，TLR4激活MyD88衔接分子，募集并磷酸化白细胞介素-1受体相关激酶-4（interleukin-1 receptor-associated kinase-4，IRAK-4）；IRAK-4能使IRAK-1磷酸化和降解，磷酸化的IRAK-1与肿瘤坏死因子受体相关因子6（TRAF6）结合，从而激活κB激酶抑制剂复合物（IKKa/b）[47]。同时，TLR4可活化NF-κB和MAPK通路，导致大量前炎症因子表达[48]。TLR4的基因多样性与大脑局部缺血和阿尔茨海默症有关。TLR4的缺乏能降低神经性炎症和组织损伤，并在小鼠脑部创伤和阿尔茨海默症模型中具有神经保护作用[49]。因此，TLR4通路的慢性激活有益于神经病变性疾病的预防和治疗。
TLR4的二聚体需要信号通路的激活。Youn等[5]的研究结果表明，大蒜提取物可在受体水平上直接抑制TLRs介导的信号通路。SAC能抑制脂多糖诱导的NF-κB活化[30, 39]、COX-2和诱导型NO合酶表达、IRAK-1降解和TLR4二聚化，故产物NO和前列腺素E2亦受到抑制。研究人员推断，大蒜中的含硫基化合物是通过硫醇键起作用。SAC是具有高硫醇结合亲和力的化合物，故可能通过抑制TLR4/NF-κB途径发挥抗炎作用。
大量研究结果证明，SAC及其相关的大蒜有机硫化合物可能发挥单独或综合性保护作用，包括清除和螯合活性、调节氧化还原作用、抗凋亡、转录刺激或抑制外周和中枢水平的细胞信号传导。本文从SAC抗氧化和抗炎角度，提供了SAC性质相关的更具体和更有价值的信息。同时，SAC还可用于中枢神经系统和外周疾病的预防和治疗。
由于环境、饮食、生活习惯等问题导致癌症高发，严重威胁着人类健康。癌症的治疗亦备受人们的关注。其中，放射治疗的应用日益广泛，而放射治疗在杀伤肿瘤细胞的同时亦会对正常细胞造成一定程度的损伤。此外，随着核能等新能源的开发和使用，核泄漏、核恐怖事件等潜在风险时刻存在，故开发对辐射损伤具有良好防护作用的药物显得至关重要。目前，临床上用于辐射防护的药物较多，主要有含硫化合物、雌激素、细胞因子类等，但大多具有一定的不良反应，不可长期服用。对于长期从事与辐射相关的工作人员，尚缺乏有效的辐射防护药物。因此，研发一种使用方便、疗效明显而无不良反应、可长期服用的辐射防护药物或保健品已迫在眉睫。SAC因其具有良好的抗氧化、抗炎等药理作用，有望用于辐射防护相关药品或保健品的研发。
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